Właściwości farmakokinetyczne
Milurit 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne allopurynolu

Allopurynol, substancja czynna produktu leczniczego Milurit, wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów ADME (absorpcji, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji) dla allopurynolu i jego głównego metabolitu – oksypurynolu.¹

Wchłanianie

Allopurynol charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z górnego odcinka przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Obecność substancji czynnej we krwi można wykryć już po 30-60 minutach od momentu przyjęcia leku. Biodostępność allopurynolu oscyluje w zakresie od 67% do 90%, co świadczy o dobrym wchłanianiu substancji czynnej.²

Maksymalne stężenie (Cmax) allopurynolu w osoczu osiągane jest stosunkowo szybko, zwykle po około 1,5 godziny od doustnego podania produktu Milurit. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki allopurynolu jest szybki spadek jego stężenia w osoczu – po 6 godzinach od podania stężenia są prawie niewykrywalne.³

W przypadku głównego metabolitu – oksypurynolu – maksymalne stężenia w osoczu pojawiają się później, zwykle między 3 a 5 godziną od podania leku, przy czym utrzymują się znacznie dłużej w porównaniu do związku macierzystego.⁴

Dystrybucja

Istotną cechą farmakokinetyczną allopurynolu jest minimalny stopień wiązania z białkami osocza. Ta właściwość powoduje, że potencjalne zmiany w wiązaniu z białkami nie wpływają znacząco na klirens leku. Pozorna objętość dystrybucji allopurynolu wynosi około 1,6 l/kg, co wskazuje na stosunkowo intensywny wychwyt substancji czynnej przez tkanki.⁵

Choć nie prowadzono dokładnych badań stężeń allopurynolu w tkankach u ludzi, przewiduje się, że zarówno allopurynol, jak i oksypurynol, występują w największych stężeniach w wątrobie oraz błonie śluzowej jelit. Jest to związane z wysoką aktywnością oksydazy ksantynowej – enzymu, na który działają te związki – w tych narządach.⁶

Metabolizm

Oksypurynol stanowi główny metabolit allopurynolu. W procesie biotransformacji powstają również inne metabolity, w tym rybozyd allopurynolu oraz rybozyd 7-oksypurynolu.⁷

Metaboliczna konwersja allopurynolu do oksypurynolu odbywa się głównie przy udziale enzymów: oksydazy ksantynowej i oksydazy aldehydowej. Proces ten stanowi główną drogę eliminacji leku z organizmu.⁸

Eliminacja

Proces eliminacji allopurynolu z organizmu odbywa się wieloma drogami. Około 20% przyjętej doustnie dawki leku wydalane jest z kałem w ciągu 48-72 godzin. Z moczem wydala się mniej niż 10% niezmienionego allopurynolu, ponieważ główną drogą eliminacji jest metaboliczna konwersja do oksypurynolu.⁹

Okres półtrwania allopurynolu w osoczu jest relatywnie krótki i wynosi od 0,5 do 1,5 godziny. Natomiast oksypurynol, mimo że jest słabszym inhibitorem oksydazy ksantynowej niż związek macierzysty, charakteryzuje się znacznie dłuższym okresem półtrwania w osoczu, szacowanym na 13 do 30 godzin. Ta właściwość oksypurynolu umożliwia skuteczne hamowanie oksydazy ksantynowej przez całą dobę, nawet przy jednokrotnym podawaniu allopurynolu w ciągu dnia.¹⁰

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek dochodzi do stopniowej akumulacji oksypurynolu, aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego. U pacjentów przyjmujących 300 mg allopurynolu na dobę, typowe stężenia oksypurynolu w osoczu wynoszą 5-10 mg/l.¹¹

Oksypurynol wydalany jest w postaci niezmienionej z moczem, jednak charakteryzuje się długim okresem półtrwania w fazie eliminacji. Wynika to z procesu wchłaniania zwrotnego w kanalikach nerkowych. W literaturze podawane wartości okresu półtrwania w fazie eliminacji dla oksypurynolu wahają się od 13,6 do 29 godzin. Tak duże rozbieżności mogą wynikać z różnic w metodologii badań lub z indywidualnych różnic w klirensie kreatyniny u badanych pacjentów.¹²

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się znaczące zmniejszenie klirensu zarówno allopurynolu, jak i oksypurynolu. Prowadzi to do zwiększonych stężeń obu związków w osoczu podczas leczenia przewlekłego.¹³

U pacjentów z upośledzoną czynnością nerek, u których wartości klirensu kreatyniny mieszczą się w przedziale 10-20 ml/min, długotrwałe stosowanie allopurynolu w dawce 300 mg na dobę prowadzi do osiągnięcia stężeń oksypurynolu w osoczu około 30 mg/l. Jest to stężenie zbliżone do tego, które obserwuje się u pacjentów z prawidłową czynnością nerek otrzymujących dawkę 600 mg na dobę. Z tego powodu u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek konieczne jest odpowiednie zmniejszenie dawki leku Milurit.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku farmakokinetyka allopurynolu nie ulega istotnym zmianom, o ile nie występują jednocześnie zaburzenia czynności nerek. Zmiana parametrów farmakokinetycznych w tej grupie pacjentów wynika więc głównie z pogorszenia funkcji nerek, a nie z samego procesu starzenia.¹⁵

Parametry farmakokinetyczne allopurynolu i oksypurynolu