Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podczas terapii preparatem Mibrex wymagany jest odpowiedni nadzór kliniczny zgodny z praktyką leczenia przeciwzakrzepowego. Pacjenci otrzymujący rywaroksaban powinni być poddani ścisłemu monitorowaniu pod kątem objawów krwawienia, szczególnie przy występowaniu dodatkowych czynników ryzyka.¹

Ryzyko krwotoku

Stosowanie produktu Mibrex wymaga zachowania ostrożności w przypadkach zwiększonego ryzyka krwotoków. Leczenie należy przerwać natychmiast po wystąpieniu poważnego krwawienia. W badaniach klinicznych długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu do antagonistów witaminy K (VKA) częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienia z pochwy) oraz niedokrwistość.²

Oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny i hematokrytu mogą być przydatne w wykrywaniu utajonego krwawienia oraz określania znaczenia klinicznego jawnego krwawienia. W przypadku niewyjaśnionego spadku stężenia hemoglobiny lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi należy aktywnie poszukiwać potencjalnego źródła krwawienia.³

Pomimo że standardowa terapia rywaroksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na lek, w wyjątkowych sytuacjach oznaczenie stężenia rywaroksabanu skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa może być pomocne w podejmowaniu decyzji klinicznych, np. w przypadku przedawkowania lub pilnego zabiegu chirurgicznego.⁴

Grupy pacjentów wysokiego ryzyka krwawienia

Pacjenci z poniższych grup są narażeni na zwiększone ryzyko krwawienia i powinni być uważnie obserwowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych powikłań krwotocznych oraz niedokrwistości po rozpoczęciu leczenia:⁵

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi może znacznie się zwiększać (średnio 1,6-krotnie), prowadząc do podwyższonego ryzyka krwawienia. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min. Nie zaleca się stosowania produktu Mibrex u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min.⁶

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Wymagana jest ostrożność u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze zwiększające stężenie rywaroksabanu w osoczu. Szczególnie nie zaleca się stosowania produktu Mibrex u pacjentów, u których jednocześnie prowadzone jest systemowe leczenie przeciwgrzybicze z zastosowaniem azoli (takich jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) lub inhibitorów proteazy HIV (np. rytonawir). Te substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, co może prowadzić do istotnego klinicznie wzrostu stężenia rywaroksabanu w osoczu (średnio 2,6-krotnie) i zwiększać ryzyko krwawienia.⁷

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki wpływające na hemostazę, takie jak:⁸

• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)
• Kwas acetylosalicylowy
• Inhibitory agregacji płytek krwi
• Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)
• Inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI)

W przypadku pacjentów zagrożonych wystąpieniem owrzodzenia przewodu pokarmowego należy rozważyć wdrożenie odpowiedniego leczenia profilaktycznego.⁹

Inne czynniki ryzyka krwotoku

Podobnie jak inne leki przeciwzakrzepowe, rywaroksaban nie jest zalecany u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, w tym u osób z:¹⁰

• Wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia krwi – obejmują one różne defekty białek krzepnięcia oraz trombocytopenię¹¹
• Niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym – wysokie wartości ciśnienia znacząco zwiększają ryzyko powikłań krwotocznych¹²
• Innymi schorzeniami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą być przyczyną krwawienia (np. choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka i choroba refluksowa przełyku)¹³
• Retinopatią naczyniową – która zwiększa ryzyko krwawień wewnątrzgałkowych¹⁴
• Rozstrzeniami oskrzelowymi lub krwawieniem płucnym w wywiadzie – te stany mogą predysponować do krwawień w układzie oddechowym¹⁵

Pacjenci z chorobą nowotworową

Pacjenci z aktywną chorobą nowotworową mogą być jednocześnie narażeni na zwiększone ryzyko zarówno krwawienia, jak i zakrzepicy. Należy dokonać indywidualnej oceny stosunku korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego do ryzyka krwawienia, uwzględniając:¹⁶

• Lokalizację guza – szczególną uwagę należy zwrócić na nowotwory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym, które wiązały się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia podczas leczenia rywaroksabanem¹⁷
• Rodzaj stosowanego leczenia przeciwnowotworowego
• Stadium choroby

U pacjentów z nowotworami złośliwymi, u których występuje duże ryzyko krwawienia, stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane.¹⁸

Pacjenci z protezami zastawek

Rywaroksaban nie powinien być stosowany w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów, którzy niedawno przeszli przezcewnikową wymianę zastawki aorty (TAVR). Ze względu na brak badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności rywaroksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca, nie ma wystarczających danych potwierdzających, że lek zapewnia odpowiednie działanie przeciwzakrzepowe w tej grupie. Z tego powodu leczenie produktem Mibrex nie jest zalecane u tych pacjentów.¹⁹

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, w tym rywaroksabanu, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Szczególnie u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie doustnymi antykoagulantami o działaniu bezpośrednim może wiązać się z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.²⁰

Pacjenci z zatorowością płucną

Produkt Mibrex nie jest zalecany w zastępstwie heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą wymagać leczenia trombolitycznego bądź embolektomii płucnej, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność rywaroksabanu w tych sytuacjach klinicznych nie zostały ustalone.²¹

Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe

Podczas stosowania znieczulenia przewodowego (podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego) lub wykonywania nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe istnieje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, co może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia. Ryzyko to może być zwiększone przez:²²

• Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika zewnątrzoponowego
• Jednoczesne stosowanie produktów wpływających na hemostazę
• Wykonywanie nakłucia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego w sposób urazowy lub wielokrotny²³

Pacjenci muszą być regularnie monitorowani pod kątem objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynnościowe jelit lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzenia neurologicznego konieczna jest natychmiastowa diagnostyka i wdrożenie odpowiedniego leczenia.²⁴

Przed zabiegiem w obrębie centralnego układu nerwowego u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać leki przeciwkrzepliwe należy dokładnie rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka. Nie ma doświadczenia klinicznego odnośnie stosowania dawki 15 mg lub 20 mg rywaroksabanu w takich sytuacjach.²⁵

Aby zminimalizować potencjalne ryzyko krwawienia związane ze stosowaniem rywaroksabanu podczas znieczulenia przewodowego, należy uwzględnić profil farmakokinetyczny leku. Najkorzystniej jest wykonać założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego bądź nakłucie lędźwiowe w momencie, gdy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest szacowane jako minimalne. Dokładny czas osiągnięcia odpowiednio słabego działania przeciwzakrzepowego u poszczególnych pacjentów nie jest jednak precyzyjnie znany.²⁶

Opierając się na ogólnej charakterystyce farmakokinetycznej, przed usunięciem cewnika zewnątrzoponowego należy odczekać co najmniej dwukrotność okresu półtrwania rywaroksabanu, czyli:²⁷

• minimum 18 godzin u młodych pacjentów
• minimum 26 godzin u pacjentów w podeszłym wieku

Po usunięciu cewnika, kolejną dawkę rywaroksabanu można podać po upływie co najmniej 6 godzin. W przypadku nakłucia urazowego należy odczekać 24 godziny przed podaniem rywaroksabanu.²⁸

Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych i interwencji chirurgicznej

Jeżeli planowany jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy w miarę możliwości przerwać stosowanie produktu Mibrex 15 mg lub Mibrex 20 mg co najmniej 24 godziny przed interwencją, opierając się na ocenie klinicznej.²⁹

W przypadku gdy przełożenie zabiegu nie jest możliwe, należy dokonać oceny zwiększonego ryzyka krwawienia w stosunku do pilności interwencji.³⁰

Stosowanie produktu Mibrex należy wznowić jak najszybciej po wykonaniu zabiegu inwazyjnego lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem uzyskania odpowiedniej hemostazy i gdy sytuacja kliniczna pacjenta na to pozwala, zgodnie z decyzją lekarza prowadzącego.³¹

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku ryzyko krwawienia może być większe ze względu na związane z wiekiem zmiany fizjologiczne.³²

Reakcje skórne

W okresie po wprowadzeniu rywaroksabanu do obrotu raportowano poważne reakcje skórne związane z jego stosowaniem, włączając:³³

• Zespół Stevensa-Johnsona
• Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka
• Zespół DRESS (osutka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi)

Ryzyko wystąpienia tych działań niepożądanych jest prawdopodobnie największe w początkowym okresie terapii, przy czym większość przypadków notowano w ciągu pierwszych tygodni leczenia. Stosowanie rywaroksabanu należy przerwać natychmiast po wystąpieniu pierwszych poważnych reakcji skórnych (np. rozległych, ostrych i/lub z towarzyszącym powstawaniem pęcherzy) lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości z towarzyszącymi zmianami na błonach śluzowych.³⁴

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Mibrex zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³⁵

Zawartość sodu w produkcie Mibrex wynosi mniej niż 1 mmol (23 mg) na tabletkę, co oznacza, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.³⁶