Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Wchłanianie i biodostępność

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmₐₓ) w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki. Wchłanianie jest prawie całkowite, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka i zależy od dawki. Dla tabletek 2,5 mg i 10 mg biodostępność wynosi 80-100% niezależnie od przyjmowania na czczo czy z posiłkiem.¹

W przypadku tabletek 20 mg biodostępność po podaniu na czczo wynosi 66%, natomiast przyjmowanie ich z posiłkiem zwiększa średnią wartość AUC o 39%, co wskazuje na prawie całkowite wchłanianie i wysoką biodostępność. Podobne zależności dotyczą tabletek 15 mg, dlatego tabletki o dawkach 15 mg i 20 mg powinny być przyjmowane z posiłkiem.²

Farmakokinetyka rywaroksabanu wykazuje charakter prawie liniowy w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę na czczo. W przypadku przyjmowania po posiłku tabletki 10 mg, 15 mg i 20 mg wykazują proporcjonalność do dawki. Przy większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem, co skutkuje zmniejszoną biodostępnością i współczynnikiem wchłaniania wraz ze zwiększaniem dawki.³

Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu określa się jako umiarkowaną, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%.⁴

Wpływ miejsca uwalniania na absorpcję

Miejsce uwalniania rywaroksabanu w przewodzie pokarmowym ma istotny wpływ na jego wchłanianie. Uwalnianie w proksymalnym odcinku jelita cienkiego powoduje 29% zmniejszenie AUC i 56% zmniejszenie Cmₐₓ w porównaniu z tabletką. Ekspozycja jest jeszcze bardziej zmniejszona, gdy rywaroksaban uwalniany jest w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania leku dystalnie od żołądka, ponieważ może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i ekspozycji na rywaroksaban.⁵

Badania wykazały, że biodostępność (AUC i Cmₐₓ) 20 mg rywaroksabanu podawanego doustnie w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej z przecierem jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny podawanej przez zgłębnik żołądkowy z następnie przyjętym płynnym posiłkiem jest porównywalna z całą tabletką. Ze względu na przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki te mają prawdopodobnie zastosowanie również do mniejszych dawek.⁶

Dystrybucja

Rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (92-95%), głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.⁷

Metabolizm i eliminacja

Około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 dawki jest wydalana przez nerki w postaci niezmienionego związku, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.⁸

Rywaroksaban jest metabolizowany przez enzymy CYP3A4, CYP2J2 oraz w przemianach niezależnych od CYP. Główne mechanizmy biotransformacji obejmują oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydrolizę wiązań amidowych. Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz Bcrp (ang. breast cancer resistance protein).⁹

W osoczu ludzkim rywaroksaban występuje głównie w niezmienionej postaci, bez obecności głównych lub aktywnych krążących metabolitów. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h, co pozwala sklasyfikować rywaroksaban jako substancję o małym klirensie.¹⁰

Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po podaniu doustnym eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób oraz od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku.¹¹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach

Różnice płciowe

Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej.¹²

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwowano wyższe stężenia rywaroksabanu w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości AUC były około 1,5-krotnie wyższe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Pomimo tych różnic nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania w tej grupie wiekowej.¹³

Wpływ masy ciała

Skrajne wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) mają jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%), co nie wymaga modyfikacji dawkowania.¹⁴

Różnice etniczne

Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby przebiegającą z łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC), które były prawie porównywalne do wyników w odpowiadającej im zdrowej grupie kontrolnej.¹⁶

Natomiast u pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. U pacjentów z tej grupy, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, obserwowano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki.¹⁷

Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.¹⁸

W porównaniu do zdrowych ochotników, zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby, a PT był 2,1-krotnie bardziej wydłużony. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem i PT.¹⁹

Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh.²⁰

Zaburzenia czynności nerek

Zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban było skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. W zależności od stopnia zaburzenia czynności nerek obserwowano następujące zmiany:

Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min.²¹

Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Należy zachować ostrożność podczas stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min.²²

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 20 mg raz na dobę w leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) w czasie 2-4 godzin oraz około 24 godziny po podaniu (odpowiadające w przybliżeniu maksymalnym i minimalnym stężeniom w przedziale dawki) wynosiła odpowiednio 215 (22-535) i 32 (6-239) µg/l.²³

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna (PK/PD) pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu i kilkoma farmakodynamicznymi punktami końcowymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) była oceniana w szerokim zakresie dawek (5-30 mg stosowane dwa razy na dobę).²⁴

Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model Emₐₓ. Dla czasu protrombinowego (PT) lepszy był model odcięcia liniowego. W zależności od zastosowanego odczynnika do określenia PT, otrzymywano znaczące różnice w nachyleniu krzywej. Po zastosowaniu odczynnika Neoplastin, wyjściowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 µg/l).²⁵

Wyniki analiz PK/PD z badań II oraz III fazy były zgodne z tymi uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników.²⁶

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Opakowanie rozpoczynające leczenie Mibrex jest specjalnie przeznaczone do leczenia dorosłych pacjentów i nie jest właściwe do stosowania u dzieci i młodzieży.²⁷