Właściwości farmakodynamiczne leku Mibrex (rywaroksaban)

Rywaroksaban, substancja czynna leku Mibrex dostępnego w dawkach 15 mg i 20 mg w postaci tabletek powlekanych, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako substancje przeciwzakrzepowe, a dokładniej bezpośrednie inhibitory czynnika Xa (kod ATC: B01AF01). ¹

Mechanizm działania

Rywaroksaban charakteryzuje się wysoką selektywnością działania, będąc bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa z dobrą biodostępnością po podaniu doustnym. Jego działanie farmakologiczne polega na hamowaniu aktywności czynnika Xa, co skutkuje przerwaniem zarówno wewnątrz- jak i zewnątrzpochodnej drogi kaskady krzepnięcia krwi. To z kolei prowadzi do zahamowania dwóch kluczowych procesów: wytwarzania trombiny oraz powstawania zakrzepu. Istotne jest, że rywaroksaban nie wykazuje bezpośredniego działania hamującego na trombinę (aktywowany czynnik II), a badania nie wykazały jego wpływu na płytki krwi. ²

Działanie farmakodynamiczne

Badania kliniczne wykazały, że rywaroksaban hamuje aktywność czynnika Xa w sposób zależny od dawki. Podobnie, jego wpływ na czas protrombinowy (PT) również jest proporcjonalny do zastosowanej dawki. Używając odczynnika Neoplastin do oznaczania PT, zaobserwowano ścisłą korelację między stężeniem rywaroksabanu w osoczu a wartościami PT (współczynnik korelacji r=0,98). Należy jednak zaznaczyć, że wyniki mogą różnić się w zależności od zastosowanego odczynnika. Ważne jest również, aby podawać wynik PT w sekundach, a nie w wartościach Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (INR), ponieważ INR jest skalibrowany i zwalidowany jedynie dla kumaryn, nie zaś dla innych antykoagulantów, w tym rywaroksabanu. ³

Wartości PT u pacjentów leczonych rywaroksabanem

U pacjentów otrzymujących rywaroksaban w leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz w profilaktyce nawrotów tych stanów, wartości PT (mierzone odczynnikiem Neoplastin) dla 5/95 percentyli w czasie maksymalnego działania leku (2-4 godziny po przyjęciu tabletki) wynoszą:

• dla dawki 15 mg rywaroksabanu stosowanej dwa razy na dobę: od 17 do 32 sekund ⁴
• dla dawki 20 mg rywaroksabanu stosowanej raz na dobę: od 15 do 30 sekund ⁵

W najniższym punkcie działania leku (8-16 godzin po przyjęciu tabletki dla dawki 15 mg dwa razy na dobę oraz 18-30 godzin po przyjęciu tabletki dla dawki 20 mg raz na dobę), wartości PT dla 5/95 percentyli wynoszą:

• dla dawki 15 mg dwa razy na dobę: od 14 do 24 sekund ⁶
• dla dawki 20 mg raz na dobę: od 13 do 20 sekund ⁷

Z kolei u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, otrzymujących rywaroksaban w celu profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej, wartości PT (Neoplastin) dla 5/95 percentyli w czasie maksymalnego działania leku (1-4 godziny po przyjęciu tabletki) wynoszą:

• dla dawki 20 mg raz na dobę: od 14 do 40 sekund ⁸
• dla dawki 15 mg raz na dobę (u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek): od 10 do 50 sekund ⁹

W najniższym punkcie działania leku (16-36 godzin po przyjęciu tabletki), wartości PT dla 5/95 percentyli wynoszą:

• dla dawki 20 mg raz na dobę: od 12 do 26 sekund ¹⁰
• dla dawki 15 mg raz na dobę (u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek): od 12 do 26 sekund ¹¹

Odwracanie działania przeciwzakrzepowego

W farmakologicznym badaniu klinicznym analizowano możliwość odwracania działania farmakodynamicznego rywaroksabanu u zdrowych osób dorosłych (n=22). Oceniano wpływ pojedynczych dawek (50 j.m./kg) dwóch różnych rodzajów koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC):

• Trójczynnikowy PCC (zawierający czynniki II, IX i X) – skracał średnie wartości PT (Neoplastin) o około 1,0 sekundę w ciągu 30 minut ¹²
• Czteroczynnikowy PCC (zawierający czynniki II, VII, IX i X) – skracał średnie wartości PT o około 3,5 sekundy ¹³

Co interesujące, trójczynnikowy PCC, mimo słabszego wpływu na PT, wykazywał silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny w porównaniu z czteroczynnikowym PCC. ¹⁴

Inne parametry krzepnięcia

Oprócz wpływu na PT, rywaroksaban wpływa również na inne parametry krzepnięcia, takie jak czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz HepTest, które również ulegają wydłużeniu w sposób zależny od dawki. Należy jednak podkreślić, że stosowanie tych badań nie jest zalecane do oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu. ¹⁵

W codziennej praktyce klinicznej nie ma potrzeby monitorowania parametrów układu krzepnięcia podczas leczenia rywaroksabanem. Natomiast w przypadkach, gdy istnieje kliniczna potrzeba określenia stężenia rywaroksabanu, można to zrobić za pomocą skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa. ¹⁶