Właściwości farmakokinetyczne metforminy chlorowodorku

Metformina chlorowodorek jest substancją czynną dostępną w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 500 mg, 750 mg oraz 1000 mg. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego leku, istotnych z punktu widzenia praktyki klinicznej.¹

Wchłanianie

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu charakteryzują się znacząco opóźnionym wchłanianiem metforminy w porównaniu z tabletkami o natychmiastowym uwalnianiu. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) wynosi 7 godzin, podczas gdy dla tabletek o natychmiastowym uwalnianiu wartość ta wynosi 2,5 godziny.²

W stanie stacjonarnym, podobnie jak w postaci o natychmiastowym uwalnianiu, wartości Cmax i AUC nie zwiększają się proporcjonalnie do podanej dawki. Warto zwrócić uwagę, że wartość AUC po jednorazowym podaniu doustnym 2000 mg metforminy w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest zbliżona do wartości obserwowanej po podaniu 1000 mg metforminy w tabletkach o natychmiastowym uwalnianiu, stosowanych dwa razy na dobę.³

Zmienność wewnątrzosobnicza parametrów Cmax i AUC dla metforminy w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu jest porównywalna do obserwowanej przy stosowaniu metforminy w tabletkach o natychmiastowym uwalnianiu.⁴

Istotne jest to, że podanie tabletki o przedłużonym uwalnianiu na czczo skutkuje zmniejszeniem AUC o 30%, podczas gdy Cmax i tmax pozostają bez zmian.⁵ Skład posiłku natomiast nie wpływa znacząco na średnie wchłanianie metforminy z postaci o przedłużonym uwalnianiu.⁶

Po wielokrotnym podaniu metforminy w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu w dawkach do 2000 mg nie obserwuje się akumulacji leku w organizmie.⁷

Parametry farmakokinetyczne dla różnych dawek

Dla tabletek o mocy 750 mg przy jednorazowym podaniu doustnym 1500 mg metforminy średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosi 1193 ng/ml, a mediana czasu do jego osiągnięcia to 5 godzin (zakres od 4 do 12 godz.).⁸

Badania biorównoważności wykazały, że metformina podana zdrowym ochotnikom w dawce 1500 mg (zarówno na czczo, jak i po posiłku) w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu o mocy 750 mg jest biorównoważna z metforminą w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu o mocy 500 mg pod względem parametrów Cmax i AUC.⁹

W przypadku tabletek 1000 mg, po jednorazowym podaniu doustnym jednej tabletki metforminy o przedłużonym uwalnianiu (po posiłku), średnie stężenie maksymalne w osoczu wynosi 1214 ng/ml i jest osiągane w medianie czasu 5 godzin (zakres od 4 do 10 godzin).¹⁰

Podobnie jak w przypadku dawki 750 mg, wykazano również biorównoważność dla metforminy podanej zdrowym ochotnikom w dawce 1000 mg (na czczo i po posiłku) w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu z metforminą o mocy 500 mg w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu podanej w dawce 1000 mg pod względem parametrów Cmax i AUC.¹¹

Wpływ posiłku na parametry farmakokinetyczne jest znaczący dla tabletek 1000 mg. Po podaniu tabletek w tej dawce po posiłku AUC zwiększa się o 77%, Cmax zwiększa się o 26%, a tmax ulega nieznacznemu wydłużeniu o około 1 godzinę.¹²

Dystrybucja

Wiązanie metforminy z białkami osocza jest nieznaczne, co jest istotną cechą tego leku. Metformina przenika do erytrocytów, które stanowią drugi kompartment dystrybucji. Maksymalne stężenie leku we krwi jest mniejsze niż maksymalne stężenie w osoczu i występuje w przybliżeniu w tym samym czasie.¹³

Średnia objętość dystrybucji (Vd) metforminy mieści się w zakresie od 63 do 276 litrów, co świadczy o dość znaczącej dystrybucji leku w tkankach.¹⁴

Metabolizm

Metformina charakteryzuje się istotną cechą farmakokinetyczną – jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. U ludzi nie zidentyfikowano żadnych metabolitów tego leku, co oznacza, że metformina nie podlega biotransformacji w organizmie.¹⁵

Eliminacja

Klirens nerkowy metforminy przekracza 400 ml/min, co wskazuje na złożony mechanizm eliminacji obejmujący zarówno przesączanie kłębuszkowe, jak i wydzielanie kanalikowe.¹⁶ Po podaniu doustnym, pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny.¹⁷

W przypadku zaburzeń czynności nerek klirens nerkowy metforminy zmniejsza się proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji. Konsekwencją tego jest zwiększenie stężenia metforminy w osoczu.¹⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek są ograniczone i nie pozwalają na wiarygodne oszacowanie ogólnoustrojowej ekspozycji na metforminę w tej grupie w porównaniu z pacjentami o prawidłowej czynności nerek. Z tego powodu konieczne jest dostosowanie dawki w oparciu o skuteczność i/lub tolerancję leku u konkretnego pacjenta.¹⁹