Właściwości farmakokinetyczne metforminy

Metformina, substancja czynna produktu leczniczego Metformax SR dostępnego w dawkach 750 mg i 1000 mg w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które istotnie wpływają na jej działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę parametrów farmakokinetycznych tego leku.¹

Wchłanianie metforminy

Proces wchłaniania metforminy z tabletek o przedłużonym uwalnianiu charakteryzuje się znacznie wolniejszą kinetyką w porównaniu do postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Maksymalne stężenie leku w osoczu (Tmax) osiągane jest po około 7 godzinach, podczas gdy dla tabletek o natychmiastowym uwalnianiu parametr ten wynosi 2,5 godziny.²

W stanie stacjonarnym, podobnie jak w przypadku postaci o natychmiastowym uwalnianiu, maksymalne stężenie leku (Cmax) oraz pole pod krzywą stężenia leku w funkcji czasu (AUC) nie zwiększają się proporcjonalnie do podanej dawki. Po pojedynczej doustnej dawce 2000 mg tabletek metforminy o przedłużonym uwalnianiu, wartość AUC jest porównywalna z wartością obserwowaną po zastosowaniu schematu dwa razy na dobę tabletek 1000 mg metforminy o natychmiastowym uwalnianiu.³

Wewnątrzosobnicza zmienność parametrów farmakokinetycznych Cmax i AUC dla metforminy o przedłużonym uwalnianiu jest porównywalna ze zmiennością obserwowaną dla postaci o natychmiastowym uwalnianiu.⁴

Wpływ posiłku na wchłanianie

Podanie tabletki o przedłużonym uwalnianiu na czczo skutkuje zmniejszeniem AUC o 30%, podczas gdy Cmax i Tmax pozostają niezmienione.⁵ Co istotne, skład posiłku nie wpływa na wchłanianie metforminy z postaci o przedłużonym uwalnianiu.⁶

W przypadku Metformax SR 1000, podanie tabletki po posiłku prowadzi do zwiększenia AUC o 77%, wzrostu Cmax o 26% oraz nieznacznego wydłużenia Tmax o około 1 godzinę.⁷

Kumulacja leku

Po wielokrotnym podawaniu metforminy w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, w dawce do 2000 mg, nie zaobserwowano zjawiska kumulacji leku w organizmie.⁸

Parametry farmakokinetyczne dla poszczególnych dawek

Metformax SR 750 mg

Po jednorazowym podaniu doustnym 1500 mg metforminy w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu o mocy 750 mg, średnie maksymalne stężenie metforminy w osoczu wynosi 1193 ng/ml i występuje średnio po około 5 godzinach (zakres od 4 do 12 godzin).⁹

Wykazano biorównoważność dawki 1500 mg metforminy w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 750 mg z tabletkami o przedłużonym uwalnianiu 500 mg pod względem Cmax i AUC u zdrowych ochotników, zarówno na czczo, jak i po posiłku.¹⁰

Metformax SR 1000 mg

Po jednorazowym podaniu doustnym tabletki o przedłużonym uwalnianiu zawierającej 1000 mg metforminy po posiłku, średnie maksymalne stężenie metforminy w osoczu wynosi 1214 ng/ml i występuje średnio po około 5 godzinach (zakres od 4 do 10 godzin).¹¹

Podobnie jak w przypadku dawki 750 mg, wykazano biorównoważność dawki 1000 mg metforminy w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu z tabletkami o przedłużonym uwalnianiu 500 mg pod względem Cmax i AUC u zdrowych ochotników, zarówno na czczo, jak i po posiłku.¹²

Dystrybucja metforminy

Metformina charakteryzuje się nieznacznym wiązaniem z białkami osocza. Lek przenika do erytrocytów, które stanowią prawdopodobnie drugi przedział dystrybucji.¹³

Maksymalne stężenie leku we krwi jest mniejsze niż maksymalne stężenie w osoczu, przy czym oba te parametry osiągają swoje wartości szczytowe w przybliżeniu w tym samym czasie.¹⁴

Średnia objętość dystrybucji (Vd) metforminy mieści się w zakresie od 63 do 276 litrów.¹⁵

Metabolizm metforminy

Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. U ludzi nie stwierdzono obecności żadnych metabolitów tego leku.¹⁶

Wydalanie metforminy

Klirens nerkowy metforminy wynosi ponad 400 ml/min, co wskazuje na złożony mechanizm eliminacji leku obejmujący zarówno przesączanie kłębuszkowe, jak i wydzielanie kanalikowe.^{400 ml/min, co wskazuje, że metformina jest wydalana w wyniku przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego.”>17}

Po podaniu dawki doustnej, pozorny końcowy okres półtrwania metforminy wynosi około 6,5 godziny.¹⁸

Wydalanie w stanach patologicznych

W przypadku zaburzenia czynności nerek klirens nerkowy metforminy ulega zmniejszeniu proporcjonalnie do klirensu kreatyniny. W konsekwencji okres półtrwania w fazie eliminacji ulega wydłużeniu, prowadząc do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu.¹⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek są niewystarczające do wiarygodnego oszacowania ogólnoustrojowej ekspozycji na metforminę w tej grupie w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Z tego względu dostosowanie dawki powinno być rozważane indywidualnie, w oparciu o skuteczność kliniczną i/lub tolerancję leku.²⁰