Właściwości farmakodynamiczne
Meladine SR 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne metforminy chlorowodorku

Metformina chlorowodorek, substancja czynna leku Meladine SR, należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki obniżające poziom glukozy we krwi, z wyłączeniem insuliny, pochodne biguanidów (kod ATC: A10BA02). Jest to lek przeciwcukrzycowy, który wykazuje wielokierunkowe działanie w organizmie, skutecznie obniżając hiperglikemię zarówno na czczo, jak i poposiłkową, bez stymulacji wydzielania insuliny.¹

Mechanizm działania

Metformina wykazuje kompleksowe działanie przeciwcukrzycowe poprzez szereg mechanizmów, które uzupełniają się wzajemnie, prowadząc do poprawy kontroli glikemii. Do najważniejszych mechanizmów działania metforminy należą:²

• Hamowanie wątrobowej produkcji glukozy – metformina zmniejsza wytwarzanie glukozy w wątrobie, co stanowi jeden z kluczowych mechanizmów jej działania przeciwhiperglikemicznego³
• Zwiększenie wrażliwości na insulinę w tkankach obwodowych – lek ułatwia obwodowy wychwyt i wykorzystanie glukozy, częściowo poprzez zwiększenie działania insuliny⁴
• Modyfikacja metabolizmu glukozy w jelitach – metformina zmienia obrót glukozy w jelitach, zwiększając jej wychwyt z krążenia i jednocześnie zmniejszając wchłanianie glukozy z pożywienia⁵
• Wpływ na wydzielanie hormonów jelitowych – metformina zwiększa uwalnianie glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1) oraz zmniejsza resorpcję kwasów żółciowych⁶
• Modyfikacja mikrobiomu jelitowego – lek wpływa na skład i funkcję bakterii jelitowych⁷
• Wpływ na profil lipidowy – metformina może poprawiać profil lipidowy u pacjentów z hiperlipidemią, co stanowi dodatkową korzyść terapeutyczną⁸

Na poziomie molekularnym metformina działa jako aktywator kinazy białkowej aktywowanej przez AMP (AMPK), zwiększając zdolność transportową wszystkich typów błonowych transporterów glukozy (GLUT), co usprawnia transport glukozy do komórek.⁹ Ponadto stosowanie metforminy wiąże się ze stabilizacją masy ciała lub jej niewielkim zmniejszeniem, co stanowi istotną korzyść u pacjentów z cukrzycą i nadwagą.¹⁰

Wpływ na hiperinsulinemię i zapotrzebowanie na insulinę

Metformina wykazuje korzystny wpływ na gospodarkę insulinową organizmu. W przeciwieństwie do innych leków przeciwcukrzycowych nie stymuluje wydzielania insuliny, dzięki czemu nie powoduje hipoglikemii. Co istotne, lek zmniejsza hiperinsulinemię, a w przypadku terapii skojarzonej z insuliną znacząco redukuje zapotrzebowanie na egzogenną insulinę.¹¹

Skuteczność kliniczna

Redukcja ryzyka lub opóźnienie wystąpienia cukrzycy typu 2

Program zapobiegania cukrzycy (DPP) był wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem klinicznym, które dostarczyło istotnych danych na temat skuteczności metforminy w prewencji cukrzycy typu 2. Badanie przeprowadzono u dorosłych pacjentów spełniających następujące kryteria włączenia:¹²

• wiek ≥25 lat
• BMI ≥24 kg/m² (≥22 kg/m² w przypadku Amerykanów pochodzenia azjatyckiego)
• upośledzona tolerancja glukozy
• stężenie glukozy w osoczu na czczo w zakresie 95-125 mg/dl (lub ≤125 mg/dl w przypadku Indian amerykańskich)

Badani pacjenci zostali przydzieleni do jednej z trzech grup terapeutycznych:¹³

1. Intensywna interwencja dotycząca stylu życia
2. Metformina 2 x 850 mg w połączeniu ze standardowymi zmianami stylu życia
3. Placebo w połączeniu ze standardowymi zmianami stylu życia

Charakterystyka wyjściowa uczestników badania DPP (n=3234, okres obserwacji 2,8 roku) przedstawiała się następująco:¹⁴

Wyniki badania DPP wykazały, że zarówno intensywna interwencja dotycząca stylu życia, jak i leczenie metforminą istotnie redukowały ryzyko rozwoju jawnej cukrzycy w porównaniu z placebo:¹⁵

• Intensywna interwencja dotycząca stylu życia – redukcja ryzyka o 58% (95% CI: 48-66%)
• Metformina – redukcja ryzyka o 31% (95% CI: 17-43%)

Choć interwencja dotycząca stylu życia wykazała większą skuteczność ogólną niż metformina, szczegółowa analiza wyników wskazuje, że największe korzyści z leczenia metforminą odnotowano u pacjentów o następujących cechach:¹⁶

• Wiek poniżej 45 lat
• BMI ≥35 kg/m²
• Wyjściowe stężenie glukozy po 2 godzinach 9,6-11,0 mmol/l
• Wyjściowy poziom HbA1C ≥6,0%
• Cukrzyca ciężarnych w wywiadzie

Należy zauważyć, że przewaga interwencji dotyczącej stylu życia nad metforminą była większa u osób starszych.¹⁷

Analiza wyników badania wykazała, że liczba pacjentów, których należy leczyć przez trzy lata, aby zapobiec jednemu przypadkowi jawnej cukrzycy (NNT – number needed to treat) wynosi:¹⁸

• 6,9 w grupie intensywnej interwencji dotyczącej stylu życia
• 13,9 w grupie metforminy

Stosowanie metforminy opóźniło o około trzy lata punkt osiągnięcia skumulowanej zapadalności na cukrzycę wynoszącej 50% w porównaniu z placebo.¹⁹

Długoterminowa obserwacja – badanie DPPOS

Badanie punktów końcowych programu zapobiegania cukrzycy (DPPOS) stanowiło długoterminowe badanie obserwacyjne kontynuujące program DPP, w którym uczestniczyło ponad 87% pierwotnej populacji badania DPP.²⁰

Wyniki badania DPPOS (n=2776) po 15 latach obserwacji przedstawiają się następująco:²¹

W zakresie zagregowanego mikronaczyniowego punktu końcowego (obejmującego nefropatię, retinopatię i neuropatię) nie stwierdzono istotnych różnic między grupami leczonymi. Jednakże u uczestników, u których nie rozwinęła się cukrzyca podczas badań DPP/DPPOS, częstość występowania zagregowanego punktu końcowego była o 28% mniejsza w porównaniu z osobami, u których rozwinęła się cukrzyca (współczynnik ryzyka 0,72, 95% CI: 0,63–0,83; p<0,0001).<sup data-drug="Meladine SR" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W przypadku zagregowanego mikronaczyniowego punktu końcowego, obejmującego nefropatię, retinopatię i neuropatię wynik nie różnił się istotnie pomiędzy grupami leczonymi, jednak wśród uczestników, u których nie rozwinęła się cukrzyca podczas badań DPP/DPPOS, częstość występowania zagregowanego punktu końcowego była o 28% mniejsza w porównaniu z osobami, u których rozwinęła się cukrzyca (współczynnik ryzyka 0,72, 95% CI: 0,63–0,83; p22

Należy zaznaczyć, że brak jest prospektywnych danych porównawczych dotyczących wpływu metforminy na makronaczyniowe punkty końcowe u pacjentów z upośledzoną tolerancją glukozy (IGT) i/lub nieprawidłową glikemią na czczo (IFG) i/lub podwyższonym poziomem HbA1C.²³

Czynniki ryzyka cukrzycy typu 2

Na podstawie opublikowanych danych do głównych czynników ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 należą:²⁴

• Pochodzenie etniczne (azjatyckie lub przynależność do czarnej grupy etnicznej)
• Wiek powyżej 40 lat
• Zaburzenia lipidowe (dyslipidemia)
• Nadciśnienie tętnicze
• Otyłość lub nadwaga
• Cukrzyca w wywiadzie u krewnego 1. stopnia
• Cukrzyca ciężarnych w wywiadzie
• Zespół policystycznych jajników (PCOS)

Przy identyfikacji pacjentów z grupy wysokiego ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 należy stosować zweryfikowane narzędzia oceny ryzyka oraz uwzględniać aktualne krajowe wytyczne dotyczące definicji stanu przedcukrzycowego.²⁵

Leczenie cukrzycy typu 2

Prospektywne, randomizowane badanie UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) dostarczyło kluczowych danych na temat długotrwałych korzyści z intensywnej kontroli glikemii u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 i nadwagą, leczonych metforminą w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu jako terapii pierwszego rzutu po nieskutecznym leczeniu tylko dietą.²⁶

Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą, po nieskutecznym leczeniu tylko dietą, wykazała następujące korzyści:²⁷

• Istotne zmniejszenie ryzyka powikłań cukrzycowych – w grupie leczonej metforminą 29,8 zdarzeń/1000 pacjento-lat, w porównaniu z grupą leczoną tylko dietą 43,3 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,0023) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami w grupach leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii 40,1 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,0034)²⁸
• Istotne zmniejszenie śmiertelności związanej z cukrzycą – w grupie leczonej metforminą 7,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat, w porównaniu z grupą leczoną tylko dietą 12,7 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,017)²⁹
• Istotne zmniejszenie śmiertelności ogólnej – w grupie leczonej metforminą 13,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat, w porównaniu z grupą leczoną tylko dietą 20,6 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,021)³⁰
• Istotne zmniejszenie ryzyka zawału mięśnia sercowego – w grupie leczonej metforminą 11 zdarzeń/1000 pacjento-lat, w grupie leczonej tylko dietą 18 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,01)³¹

Stosowanie w terapii skojarzonej

W przypadku stosowania metforminy jako leku drugiego rzutu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika, nie wykazano korzyści dotyczących odległego rokowania.³² Warto również zaznaczyć, że u wybranych pacjentów z cukrzycą typu 1 zastosowano metforminę w skojarzeniu z insuliną, jednak brak jest oficjalnego potwierdzenia korzyści klinicznych takiego skojarzonego leczenia.³³