Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji dla systemu transdermalnego Matrifen

Fentanyl, jako silny opioidowy lek przeciwbólowy podawany w postaci systemu transdermalnego (plastra), wchodzi w liczne, istotne klinicznie interakcje z wieloma grupami leków. Interakcje te można podzielić na farmakodynamiczne (wynikające z mechanizmu działania) oraz farmakokinetyczne (związane głównie z metabolizmem). Poniżej przedstawiono szczegółowy opis interakcji produktu Matrifen z innymi lekami oraz substancjami.¹

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje farmakodynamiczne dotyczą głównie mechanizmu działania fentanylu na układ nerwowy i mogą prowadzić do nasilenia działania depresyjnego na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), co może skutkować poważnymi, zagrażającymi życiu działaniami niepożądanymi.²

Leki działające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy

Jednoczesne stosowanie produktu Matrifen z innymi lekami działającymi hamująco na OUN może prowadzić do addytywnego lub synergistycznego efektu depresyjnego. Do tej grupy należą:³

• Opioidy – zastosowanie innych leków opioidowych z fentanylem prowadzi do addytywnego efektu depresyjnego na oddychanie
• Benzodiazepiny i inne leki o podobnym działaniu – nasilają sedację, zwiększają ryzyko depresji oddechowej
• Leki nasenne – potęgują efekt sedatywny i depresję oddechową
• Leki do znieczulenia ogólnego – zwiększają ryzyko depresji ośrodka oddechowego
• Pochodne fenotiazyny – nasilają sedację i działanie hipotensyjne
• Trankwilizery – zwiększają ryzyko sedacji
• Leki przeciwhistaminowe o działaniu uspokajającym – nasilają sedację
• Gabapetynoidy (gabapentyna, pregabalina) – zwiększają ryzyko depresji OUN i oddechowej
• Leki zmniejszające napięcie mięśniowe – potęgują działanie depresyjne na OUN

Jednoczesne stosowanie wymienionych leków z systemem transdermalnym Matrifen może prowadzić do poważnych działań niepożądanych, takich jak: niedociśnienie tętnicze, głęboka sedacja, hipowentylacja, depresja oddechowa, śpiączka lub nawet zgon. Z tego powodu jednoczesne przepisywanie leków działających depresyjnie na OUN i produktu Matrifen powinno być zarezerwowane wyłącznie dla pacjentów, u których nie ma alternatywnych możliwości leczenia.⁴

Stosowanie którejkolwiek z wymienionych substancji u pacjenta otrzymującego system transdermalny Matrifen wymaga:⁵

• Dokładnego monitorowania funkcji życiowych
• Uważnej obserwacji klinicznej pacjenta
• Ograniczenia dawki jednocześnie stosowanych leków
• Ograniczenia czasu jednoczesnego stosowania

Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO)

Produkt Matrifen nie jest zalecany do stosowania u pacjentów, którzy wymagają jednoczesnego podawania inhibitorów monoaminooksydazy (IMAO). Odnotowano ciężkie i nieprzewidywalne interakcje z IMAO, które mogą przebiegać dwukierunkowo:⁶

• Nasilenie działania opioidów (zwiększona depresja OUN)
• Nasilenie działania serotoninergicznego (zwiększone ryzyko zespołu serotoninowego)

Produktu Matrifen nie należy stosować przed upływem 14 dni od zakończenia terapii IMAO ze względu na ryzyko potencjalnie zagrażających życiu interakcji.⁷

Leki serotoninergiczne

Jednoczesne stosowanie fentanylu z lekami serotoninergicznymi zwiększa ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego – stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Do tych leków należą:⁸

• Inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) – fluoksetyna, paroksetyna, sertralina, escitalopram i inne
• Inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI) – wenlafaksyna, duloksetyna
• Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO) – fenelzyna, tranylcypromina, moklobemid

Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z systemem transdermalnym Matrifen należy zachować szczególną ostrożność. Pacjent wymaga dokładnej obserwacji, zwłaszcza podczas rozpoczynania leczenia i dostosowywania dawki, ze względu na możliwość wystąpienia objawów zespołu serotoninowego (zaburzenia świadomości, pobudzenie, drżenie, podwyższona temperatura ciała, wzmożona potliwość, biegunka).⁹

Opioidy o mieszanym, agonistyczno-antagonistycznym mechanizmie działania

Jednoczesne stosowanie następujących opioidów o działaniu agonistyczno-antagonistycznym z systemem transdermalnym Matrifen nie jest zalecane:¹⁰

• Buprenorfina
• Nalbufina
• Pentazocyna

Leki te posiadają wysokie powinowactwo do receptorów opioidowych przy względnie małej aktywności wewnętrznej, co prowadzi do dwóch istotnych klinicznie konsekwencji:¹¹

• Częściowe antagonizowanie działania przeciwbólowego fentanylu – zmniejszenie skuteczności analgetycznej
• Możliwość wywoływania objawów odstawiennych u pacjentów uzależnionych od opioidów

Interakcje farmakokinetyczne

Fentanyl jest substancją czynną o dużym klirensie, szybko metabolizowaną, przede wszystkim przez enzymy cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Z tego powodu, leki wpływające na aktywność tego enzymu mogą istotnie modyfikować stężenie fentanylu w osoczu i jego działanie kliniczne.¹²

Inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie produktu Matrifen z inhibitorami CYP3A4 może doprowadzić do zwiększenia stężenia fentanylu w osoczu, co może wywołać nasilenie lub wydłużenie działania zarówno terapeutycznego, jak i niepożądanego, włączając w to ryzyko ciężkiej depresji oddechowej.¹³

Nasilenie interakcji zależy od siły inhibitora CYP3A4, przy czym:¹⁴

• Silne inhibitory CYP3A4 – powodują największe nasilenie interakcji
• Umiarkowane inhibitory CYP3A4 – powodują pośrednie nasilenie interakcji
• Słabe inhibitory CYP3A4 – powodują najmniejsze nasilenie interakcji

Zgłaszano przypadki ciężkiej depresji oddechowej po jednoczesnym podaniu inhibitorów CYP3A4 i przezskórnego fentanylu, w tym przypadek śmiertelny po jednoczesnym podaniu fentanylu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4.¹⁵

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4 i przezskórnego fentanylu, chyba że istnieje możliwość dokładnego monitorowania pacjenta pod kątem objawów depresji oddechowej i innych działań niepożądanych.¹⁶

Po jednoczesnym zastosowaniu inhibitorów CYP3A4 z krótkodziałającym dożylnym fentanylem zmniejszenie klirensu fentanylu wynosiło zwykle ≤25%. Wyjątkiem jest rytonawir (silny inhibitor CYP3A4), przy stosowaniu którego klirens fentanylu zmniejszał się średnio o 67%. Należy uwzględnić fakt, że nasilenie interakcji inhibitorów CYP3A4 z długotrwale podawanym fentanylem przezskórnym nie jest dokładnie określone, ale może być większe niż przy podawaniu krótkodziałających postaci dożylnych.¹⁷

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie fentanylu podawanego przezskórnie z induktorami CYP3A4 może powodować zmniejszenie stężenia fentanylu w osoczu i zmniejszenie działania terapeutycznego, co może prowadzić do niewystarczającej kontroli bólu.¹⁸

Przy jednoczesnym stosowaniu induktorów CYP3A4 i systemu transdermalnego Matrifen należy zachować ostrożność. Może być konieczne:¹⁹

• Zwiększenie dawki produktu Matrifen w celu zachowania skuteczności przeciwbólowej
• Rozważenie zmiany na inną przeciwbólową substancję czynną

Przed przerwaniem stosowania induktora CYP3A4 należy rozważyć zmniejszenie dawki fentanylu i prowadzić uważną obserwację pacjenta. Działanie induktora zmniejsza się stopniowo po jego odstawieniu, co może prowadzić do zwiększenia stężenia fentanylu w osoczu. Może to skutkować nasileniem lub wydłużeniem działania terapeutycznego, jak również zwiększonym ryzykiem działań niepożądanych, w tym ciężkiej depresji oddechowej.²⁰

Należy kontynuować uważną obserwację stanu pacjenta aż do uzyskania stabilizacji działania leku po odstawieniu induktora CYP3A4.²¹

Interakcje produktu Matrifen z alkoholem

Równoczesne spożywanie alkoholu z systemem transdermalnym Matrifen stanowi szczególnie niebezpieczne połączenie ze względu na potencjalne nasilenie depresyjnego działania na OUN. Alkohol jest jednym z depresantów OUN i w połączeniu z fentanylem może powodować następujące konsekwencje:²²

• Addytywne działanie sedatywne – nasilona senność
• Głęboka sedacja – trudności w wybudzeniu
• Nasilona depresja oddechowa – spłycenie i zwolnienie oddechów
• Hipowentylacja – niewystarczająca wentylacja płuc
• Niedociśnienie tętnicze – spadek ciśnienia krwi
• W skrajnych przypadkach – śpiączka lub zgon

Całkowite powstrzymanie się od spożywania alkoholu jest bezwzględnie zalecane podczas stosowania systemu transdermalnego Matrifen. Pacjenta należy wyraźnie poinformować o zagrożeniach wynikających z jednoczesnego używania tych substancji i kategorycznie odradzić łączenie ich.²³

Tabela interakcji produktu Matrifen z innymi lekami i substancjami

Interakcje u dzieci

Należy podkreślić, że badania interakcji systemu transdermalnego Matrifen przeprowadzano tylko u pacjentów dorosłych. Brak jest specyficznych danych dotyczących interakcji u dzieci, jednak należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania Matrifenu z innymi lekami u pacjentów pediatrycznych, stosując się do tych samych zaleceń co u dorosłych.²⁴

Najważniejsze wskazówki kliniczne

W praktyce klinicznej, podczas stosowania systemu transdermalnego Matrifen, należy zwrócić szczególną uwagę na:

• Unikanie jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP3A4, zwłaszcza silnymi, ze względu na ryzyko ciężkiej depresji oddechowej
• Dostosowanie dawki przy jednoczesnym stosowaniu z induktorami CYP3A4
• Całkowite unikanie łączenia z alkoholem
• Ostrożne stosowanie z innymi lekami o działaniu depresyjnym na OUN
• Bezwzględny zakaz jednoczesnego stosowania z IMAO i zachowanie odstępu co najmniej 14 dni po ich odstawieniu
• Unikanie jednoczesnego stosowania z opioidami o działaniu agonistyczno-antagonistycznym
• Dokładne monitorowanie pacjentów przy konieczności jednoczesnego stosowania leków wchodzących w interakcje z fentanylem