Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Matrifen

Matrifen to system transdermalny zawierający fentanyl – opioidowy lek przeciwbólowy o silnym działaniu. Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych, konieczne jest zachowanie szczególnych środków ostrożności podczas stosowania tego leku.¹

Monitorowanie pacjentów po wystąpieniu działań niepożądanych

Pacjenci, u których wystąpiły ciężkie zdarzenia niepożądane powinni być monitorowani przez co najmniej 24 godziny po usunięciu plastra Matrifen lub dłużej, w zależności od objawów klinicznych. Wynika to z faktu, że stężenie fentanylu w surowicy krwi zmniejsza się stopniowo – o około 50% w ciągu 20 do 27 godzin po usunięciu plastra.²

Bezpieczeństwo przechowywania produktu

Należy poinformować pacjentów i ich opiekunów, że Matrifen zawiera substancję czynną w ilości potencjalnie zagrażającej życiu, szczególnie życiu dzieci. Wszystkie plastry należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci przez cały czas – zarówno przed zastosowaniem, jak i po jego zastosowaniu. Ze względu na ryzyko przypadkowego spożycia, niewłaściwego użycia i nadużywania, które może prowadzić do śmierci, pacjentom i ich opiekunom należy zalecić przechowywanie produktu Matrifen w bezpiecznym i chronionym miejscu, niedostępnym dla innych osób.³

Stosowanie u pacjentów nieprzyjmujących wcześniej opioidów

W bardzo rzadkich przypadkach zastosowanie produktu Matrifen jako inicjującej terapii opioidami u pacjentów, którzy wcześniej nie przyjmowali opioidów, wiązało się z wystąpieniem znaczącej klinicznie depresji oddechowej i/lub zgonu. Szczególnie dotyczy to pacjentów z bólem nienowotworowym. Nawet po zastosowaniu najmniejszej dostępnej dawki produktu Matrifen istnieje ryzyko wystąpienia ciężkiej lub zagrażającej życiu hipowentylacji u pacjentów nieprzyjmujących wcześniej opioidów, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku lub z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.⁴

Rozwój tolerancji na opioidy jest osobniczo zmienny. Z tego powodu zaleca się, aby produkt Matrifen był stosowany wyłącznie u pacjentów, którzy już wykazali tolerancję na opioidy.⁵

Depresja ośrodka oddechowego

Podczas stosowania produktu Matrifen może wystąpić istotna depresja ośrodka oddechowego, dlatego pacjenci powinni być stale obserwowani pod kątem wystąpienia tego działania niepożądanego. Należy pamiętać, że depresja oddechowa może utrzymywać się nawet po usunięciu plastra. Ryzyko depresji oddechowej zwiększa się przy stosowaniu większych dawek produktu.⁶

Leki działające na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) mogą nasilać depresję ośrodka oddechowego. Opioidy, w tym fentanyl, mogą również powodować zaburzenia oddychania związane ze snem, w tym ośrodkowy bezdech senny (CSA) i niedotlenienie. Stosowanie opioidów zwiększa ryzyko wystąpienia CSA w sposób zależny od dawki. U pacjentów, u których występuje CSA, należy rozważyć zmniejszenie całkowitej dawki opioidów.⁷

Jednoczesne stosowanie z lekami o działaniu depresyjnym na OUN

Jednoczesne stosowanie Matrifenu z lekami uspokajającymi takimi jak benzodiazepiny lub inne leki o podobnym działaniu, alkoholem lub narkotycznymi lekami działającymi depresyjnie na OUN może prowadzić do poważnych konsekwencji, takich jak:⁸

• Sedacja
• Depresja oddechowa
• Śpiączka
• Zgon

Ze względu na powyższe ryzyko, jednoczesne przepisywanie Matrifenu z lekami uspokajającymi powinno być ograniczone wyłącznie do pacjentów, dla których niemożliwe są alternatywne metody leczenia. Jeśli podjęto decyzję o jednoczesnym przepisaniu produktu Matrifen z lekami uspokajającymi, należy zastosować najniższą skuteczną dawkę, a czas trwania leczenia powinien być jak najkrótszy.⁹

Pacjenci powinni być uważnie obserwowani pod kątem objawów i symptomów depresji oddechowej oraz sedacji. W związku z powyższym zdecydowanie zaleca się poinformowanie pacjentów oraz ich opiekunów o możliwości wystąpienia tych objawów.¹⁰

Stosowanie u pacjentów z przewlekłymi chorobami płuc

Produkt Matrifen może powodować bardziej nasilone działania niepożądane u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc lub innymi schorzeniami płucnymi. U takich pacjentów opioidy mogą wywoływać dwa niekorzystne efekty:¹¹

• Hamowanie czynności ośrodka oddechowego
• Zwiększenie oporu w drogach oddechowych

Tolerancja, hiperalgezja i zaburzenia związane ze stosowaniem opioidów

Długotrwałe działanie lecznicze i tolerancja

Wielokrotne podawanie opioidów może prowadzić do rozwoju kilku istotnych zjawisk klinicznych:¹²

• Tolerancja na działanie przeciwbólowe
• Hiperalgezja (nadwrażliwość na ból)
• Uzależnienie fizyczne
• Uzależnienie psychiczne

W przypadku niektórych działań niepożądanych, jak np. zaparcia wywołane opioidami, rozwija się tolerancja niepełna. W trakcie długotrwałego, nieprzerwanego stosowania opioidów pacjenci, szczególnie z przewlekłym bólem nienowotworowym, mogą nie odczuwać znaczącego osłabienia bólu. Dlatego w trakcie leczenia lekarz powinien regularnie kontaktować się z pacjentem w celu oceny konieczności kontynuowania terapii. Jeśli stwierdzono, że kontynuacja leczenia nie przynosi korzyści, należy stopniowo zmniejszać dawkę, aby zminimalizować objawy odstawienia.¹³

Zespół odstawienia opioidów

Nie należy gwałtownie przerywać stosowania produktu Matrifen u pacjenta uzależnionego fizycznie od opioidów. Zespół odstawienia leku może wystąpić w przypadku nagłego przerwania terapii lub znaczącego zmniejszenia dawki. Istnieją doniesienia, że gwałtowne zmniejszenie dawki produktu Matrifen u pacjenta fizycznie uzależnionego od opioidów może prowadzić do:¹⁴

• Ciężkich objawów z odstawienia
• Braku kontroli bólu

Gdy pacjent nie wymaga już leczenia, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki, aby zminimalizować objawy odstawienia. Zmniejszanie wysokiej dawki może trwać od tygodni do miesięcy.¹⁵

Zespół odstawienny leku opioidowego charakteryzuje się następującymi objawami:¹⁶

• Niepokój, łzawienie, katar, ziewanie
• Pocenie się, dreszcze, bóle mięśni
• Rozszerzenie źrenic i kołatanie serca
• Drażliwość, pobudzenie, lęk, hiperkinezja
• Drżenie, osłabienie, bezsenność, brak łaknienia
• Skurcze brzucha, nudności, wymioty, biegunka
• Zwiększone ciśnienie krwi, zwiększona częstość oddechu lub akcji serca

Zaburzenia związane ze stosowaniem opioidów (nadużywanie i uzależnienie)

Wielokrotne stosowanie produktu Matrifen może prowadzić do zaburzeń związanych ze stosowaniem opioidów (Opioid Use Disorder, OUD). Czynniki zwiększające ryzyko rozwoju OUD obejmują:¹⁷

• Większą dawkę i dłuższy czas leczenia
• Osobisty lub rodzinny (rodzice, rodzeństwo) wywiad dotyczący zaburzeń związanych ze stosowaniem substancji (w tym alkoholu)
• Aktualne palenie tytoniu
• Osobisty wywiad dotyczący innych zaburzeń zdrowia psychicznego (np. duża depresja, lęki, zaburzenia osobowości)

Należy podkreślić, że nadużywanie lub celowe niewłaściwe stosowanie produktu Matrifen może skutkować przedawkowaniem i/lub śmiercią.¹⁸

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Matrifen oraz w jego trakcie należy:¹⁹

• Uzgodnić z pacjentem cele leczenia i plan przerwania leczenia
• Informować pacjenta o ryzyku i objawach OUD
• Zalecić pacjentowi, aby w razie wystąpienia objawów OUD zgłosił się do lekarza prowadzącego

Wszyscy pacjenci otrzymujący opioidy powinni być monitorowani pod kątem objawów OUD, takich jak zachowania związane z poszukiwaniem narkotyków (np. zbyt wczesne żądanie kolejnych dawek), szczególnie w przypadku pacjentów z podwyższonym ryzykiem. Obejmuje to przegląd równocześnie stosowanych opioidów i leków psychoaktywnych (takich jak benzodiazepiny). W przypadku pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi OUD należy rozważyć konsultację ze specjalistą ds. uzależnień.²⁰

Szczególne grupy pacjentów i stany kliniczne wymagające ostrożności

Stany dotyczące ośrodkowego układu nerwowego, w tym zwiększone ciśnienie śródczaszkowe

Produkt Matrifen powinien być stosowany z dużą ostrożnością u pacjentów, którzy mogą być szczególnie wrażliwi na ośrodkowe skutki retencji CO₂, np. u pacjentów z:²¹

• Zwiększonym ciśnieniem śródczaszkowym
• Zaburzeniami świadomości
• Śpiączką

Szczególną ostrożność należy zachować również w przypadku stosowania produktu Matrifen u pacjentów z nowotworami mózgu.²²

Choroby serca i niedociśnienie

Fentanyl może powodować bradykardię, dlatego produkt Matrifen powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów z bradyarytmią. Opioidy mogą wywoływać niedociśnienie, szczególnie u pacjentów z ostrą hipowolemią. Przed rozpoczęciem stosowania fentanylu w postaci systemów transdermalnych należy wyrównać występujące wcześniej objawowe niedociśnienie i/lub hipowolemię.²³

Zaburzenia czynności wątroby i nerek

Zaburzenia czynności wątroby: Ze względu na fakt, że fentanyl jest metabolizowany do nieczynnych metabolitów w wątrobie, zaburzenie czynności tego narządu może opóźnić eliminację fentanylu z organizmu. Jeśli pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby stosują produkt Matrifen, należy ich obserwować pod kątem objawów toksyczności fentanylu i w razie konieczności zmniejszyć stosowaną dawkę.²⁴

Zaburzenia czynności nerek: Chociaż nie spodziewa się, by zaburzenia czynności nerek wpływały na wydalanie fentanylu w stopniu istotnym klinicznie, należy zachować ostrożność, gdyż nie badano właściwości farmakokinetycznych fentanylu w tej grupie pacjentów. Leczenie powinno być rozważane tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stosujących produkt Matrifen należy obserwować pod kątem objawów toksyczności fentanylu i w razie konieczności zmniejszyć stosowaną dawkę.²⁵

U pacjentów wcześniej nieleczonych opioidami z zaburzeniami czynności nerek występują dodatkowe ograniczenia w stosowaniu produktu Matrifen.²⁶

Pacjenci z gorączką i/lub narażeni na zewnętrzne źródła ciepła

Stężenia fentanylu mogą zwiększać się wraz ze wzrostem temperatury skóry. Z tego względu pacjentów, u których wystąpi gorączka, powinno się monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych typowych dla opioidów, a w razie konieczności dostosować u nich dawkę produktu Matrifen. Istnieje możliwość zależnego od temperatury zwiększonego uwalniania fentanylu z systemu transdermalnego, skutkującego prawdopodobnym przedawkowaniem i śmiercią.²⁷

Należy przestrzec pacjentów przed nadmierną ekspozycją miejsca przylepienia plastra Matrifen na zewnętrzne źródła ciepła, takie jak:²⁸

• Podgrzewane poduszki, butelki z gorącą wodą (termofory)
• Elektrycznie podgrzewane koce, ogrzewane łóżka wodne
• Nagrzewające lub opalające lampy
• Długie gorące kąpiele, sauna, kąpiele w gorących źródłach
• Intensywne opalanie

Interakcje i inne istotne ostrzeżenia

Zespół serotoninowy

Zaleca się zachowanie ostrożności, gdy produkt Matrifen jest stosowany jednocześnie z lekami wpływającymi na przekaźnictwo serotoninergiczne. Potencjalnie zagrażający życiu zespół serotoninowy może rozwinąć się podczas jednoczesnego stosowania leków serotoninergicznych, takich jak:²⁹

• Inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)
• Inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI)
• Leki zaburzające metabolizm serotoniny (w tym inhibitory monoaminooksydazy [IMAO])

Zespół serotoninowy może wystąpić nawet podczas stosowania zalecanych dawek i obejmuje następujące objawy:³⁰

• Zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, omamy, śpiączka)
• Niestabilność układu autonomicznego (np. tachykardia, wahania ciśnienia tętniczego, hipertermia)
• Zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. hiperrefleksja, zaburzenia koordynacji, sztywność)
• Objawy żołądkowo-jelitowe (np. nudności, wymioty, biegunka)

Należy przerwać stosowanie produktu Matrifen w razie podejrzenia wystąpienia zespołu serotoninowego.³¹

Interakcje z inhibitorami CYP3A4

Jednoczesne stosowanie produktu Matrifen z inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) może spowodować zwiększenie stężenia fentanylu w osoczu, co może prowadzić do:³²

• Zwiększenia lub wydłużenia działania terapeutycznego
• Zwiększenia lub wydłużenia działań niepożądanych
• Ciężkiej depresji ośrodka oddechowego

Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Matrifen z inhibitorami CYP3A4, chyba że korzyści przeważają nad zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych. Pacjent powinien odczekać 2 dni od przerwania leczenia inhibitorem CYP3A4 do zastosowania pierwszego plastra Matrifen. Jednakże, utrzymywanie się inhibicji jest zmienne i dla niektórych inhibitorów CYP3A4 czas ten powinien być dłuższy:³³

• Inhibitory z długim okresem eliminacji (np. amiodaron)
• Inhibitory zależne od czasu (np. erytromycyna, idelalisyb, nikardypina, rytonawir)

Dlatego przed zastosowaniem pierwszego plastra Matrifen należy sprawdzić okres półtrwania i czas trwania inhibicji substancji czynnej w informacji o produkcie inhibitora CYP3A4. U pacjenta leczonego produktem Matrifen należy odczekać co najmniej 1 tydzień od usunięcia ostatniego plastra zanim rozpocznie się leczenie inhibitorem CYP3A4.³⁴

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania produktu Matrifen z inhibitorem CYP3A4, zaleca się uważną obserwację objawów podmiotowych i przedmiotowych nasilonego lub wydłużonego działania terapeutycznego i działań niepożądanych fentanylu (szczególnie depresji oddechowej). W razie konieczności należy zmniejszyć dawkę lub przerwać stosowanie produktu Matrifen.³⁵

Przypadkowe przyklejenie się plastra do skóry innej osoby

Przypadkowe przyklejenie się plastra z fentanylem do skóry osoby, dla której nie był on przeznaczony (szczególnie dziecka), śpiącej w jednym łóżku lub będącej w bliskim kontakcie fizycznym z osobą stosującą plastry, może skutkować przedawkowaniem opioidów u osoby niestosującej plastrów. Należy doradzić pacjentom, że w razie przypadkowego przyklejenia plastra osobie niestosującej plastrów należy go natychmiast odkleić.³⁶

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Dane z badań nad stosowaniem fentanylu w postaci dożylnej wskazują, że pacjenci w podeszłym wieku mogą mieć następujące cechy w porównaniu z młodszymi pacjentami:³⁷

• Zmniejszony klirens fentanylu
• Wydłużony okres półtrwania
• Większa wrażliwość na lek

Z tego powodu pacjenci w podeszłym wieku otrzymujący produkt Matrifen powinni być uważnie obserwowani pod kątem wystąpienia objawów toksyczności fentanylu, a w razie konieczności należy u nich zmniejszyć dawkę leku.³⁸

Przewód pokarmowy

Opioidy zwiększają napięcie i zmniejszają skurcze propulsywne mięśni gładkich w przewodzie pokarmowym. Wynikające z tego wydłużenie czasu przejścia przez przewód pokarmowy może spowodować wystąpienie zaparcia u pacjenta. Należy z pacjentami stosującymi fentanyl omówić środki zapobiegające zaparciom oraz rozważyć profilaktyczne zastosowanie środków przeczyszczających.³⁹

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z przewlekłym zaparciem. W razie obecności lub podejrzenia niedrożności porażennej jelit należy przerwać stosowanie produktu Matrifen.⁴⁰

Pacjenci z miastenią

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu u pacjentów z miastenią, gdyż mogą wystąpić niepadaczkowe reakcje miokloniczne.⁴¹

Jednoczesne stosowanie opioidów o mieszanym, agonistyczno-antagonistycznym mechanizmie działania

Jednoczesne stosowanie buprenorfiny, nalbufiny lub pentazocyny z produktem Matrifen nie jest zalecane ze względu na możliwość interakcji wynikających z mieszanego agonistyczno-antagonistycznego mechanizmu działania tych leków.⁴²

Stosowanie u dzieci

Nie należy stosować produktu Matrifen u dzieci, u których nie stosowano wcześniej opioidów. Ryzyko wystąpienia ciężkiej lub zagrażającej życiu hipowentylacji istnieje niezależnie od zastosowanej dawki systemu transdermalnego Matrifen.⁴³

Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem produktu Matrifen u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Produkt Matrifen należy podawać wyłącznie dzieciom w wieku 2 lub więcej lat, tolerującym opioidy.⁴⁴

Aby uniknąć przypadkowego połknięcia przez dziecko, należy zachować ostrożność przy wyborze miejsca aplikacji produktu Matrifen i kontrolować, czy system transdermalny ściśle przylega do skóry.⁴⁵

Hiperalgezja wywołana opioidami

Hiperalgezja wywołana opioidami (Opioid Induced Hyperalgesia, OIH) jest paradoksalną odpowiedzią na opioid, w której występuje wzrost percepcji bólu pomimo stabilnej lub zwiększonej ekspozycji na opioidy. Różni się ona od tolerancji, w której większe dawki opioidów są wymagane do osiągnięcia tego samego efektu przeciwbólowego lub leczenia nawracającego bólu.⁴⁶

OIH może objawiać się następującymi symptomami:⁴⁷

• Zwiększony poziom bólu
• Ból bardziej uogólniony (tj. mniej ogniskowy)
• Ból wywoływany przez zwykłe (tj. niebólowe) bodźce (allodynia) bez dowodów na postęp choroby

W przypadku podejrzenia OIH dawka opioidów powinna być zmniejszana, jeśli to możliwe.⁴⁸