Właściwości farmakokinetyczne fentanylu w systemie transdermalnym

Lek Matrifen w postaci systemu transdermalnego zapewnia stałe dostarczanie fentanylu do układu krążenia przez 72 godziny. Mechanizm uwalniania substancji czynnej opiera się na procesach absorpcji poprzez skórę, a następnie jej dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, co charakteryzuje się specyficznymi parametrami farmakokinetycznymi.¹

Proces wchłaniania fentanylu z systemu transdermalnego

Po aplikacji plastra Matrifen, fentanyl kumuluje się w zewnętrznych warstwach skóry, skąd przedostaje się do krążenia ustrojowego. Stałą szybkość uwalniania zapewniają dwa czynniki: matryca polimerowa plastra oraz proces dyfuzji fentanylu przez warstwy skórne. Uwalnianie leku jest możliwe dzięki gradientowi stężeń między plastrem a mniejszym stężeniem w skórze. Biodostępność fentanylu z systemu transdermalnego jest bardzo wysoka i wynosi średnio 92%.²

Po pierwszej aplikacji plastra stężenie fentanylu w surowicy krwi zwiększa się stopniowo, osiągając stabilny poziom między 12 a 24 godziną i utrzymuje się na względnie stałym poziomie przez okres 72 godzin. Stan równowagi dynamicznej stężenia fentanylu (steady-state) jest osiągany po zakończeniu drugiej 72-godzinnej aplikacji plastra i utrzymuje się podczas dalszych aplikacji plastra o tej samej mocy.³

Warto podkreślić, że w stanie stacjonarnym wartości AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) i Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) przy regularnym dawkowaniu są około 40% większe niż po jednorazowym podaniu. Stężenia fentanylu w stanie stacjonarnym są determinowane przez indywidualną zmienność przepuszczalności skóry i szybkość eliminacji leku z organizmu. Obserwuje się znaczną zmienność osobniczą w zakresie osiąganych stężeń fentanylu w osoczu.⁴

Modele farmakokinetyczne wskazują, że w przypadku aplikacji nowego plastra po 24 godzinach zamiast zalecanych 72 godzin, stężenia fentanylu w surowicy krwi mogą zwiększyć się o 14% (zakres 0-26%). Istotnym czynnikiem wpływającym na wchłanianie fentanylu jest temperatura skóry – jej wzrost może prowadzić do zwiększenia stężenia leku. Badania wykazały, że przyłożenie poduszki elektrycznej na niskiej mocy w miejscu aplikacji plastra przez pierwsze 10 godzin spowodowało ponad dwukrotne zwiększenie AUC fentanylu (o 2,2 razy), a stężenie na końcu okresu podgrzewania wzrosło o 61%.⁵

Dystrybucja fentanylu w organizmie

Fentanyl charakteryzuje się szybką dystrybucją do różnych tkanek i narządów, co potwierdza duża objętość dystrybucji wynosząca od 3 do 10 l/kg po podaniu dożylnym. Substancja czynna kumuluje się głównie w mięśniach szkieletowych oraz tkance tłuszczowej, skąd jest powoli uwalniana do krwi.⁶

Badania u pacjentów onkologicznych leczonych fentanylem transdermalnym wykazały, że lek w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – średnio na poziomie około 95% (zakres 77-100%). Fentanyl z łatwością przenika przez barierę krew-mózg, co warunkuje jego działanie przeciwbólowe. Substancja czynna przenika również przez łożysko i jest wydzielana do mleka kobiecego.⁷

Metabolizm fentanylu

Fentanyl podlega intensywnemu metabolizmowi, głównie w wątrobie przy udziale enzymów CYP3A4. Jest lekiem o dużym klirensie, metabolizowanym szybko i w znacznym stopniu. Główny metabolit, norfentanyl, podobnie jak inne metabolity, nie wykazuje aktywności farmakologicznej.⁸

Warto podkreślić, że skóra nie bierze udziału w metabolizmie fentanylu podawanego przezskórnie. Udowodniono to zarówno w analizach ludzkich keratynocytów, jak i w badaniach klinicznych, w których 92% dawki dostarczonej przez system transdermalny pojawiło się w krążeniu ogólnoustrojowym w postaci niezmienionego fentanylu.⁹

Eliminacja fentanylu

Po 72-godzinnej aplikacji systemu transdermalnego średni okres półtrwania fentanylu w fazie eliminacji wynosi od 20 do 27 godzin. Ta wartość jest 2-3 razy dłuższa niż po podaniu dożylnym, co wynika z utrzymującego się wchłaniania leku ze skóry.¹⁰

W badaniach klinicznych całkowity klirens fentanylu po podaniu dożylnym mieści się zazwyczaj w zakresie od 34 do 66 l/h. Podczas 72-godzinnego podawania dożylnego około 75% dawki jest wydalane z moczem, głównie w postaci metabolitów, a mniej niż 10% w postaci niezmienionej. Z kałem wydalane jest około 9% dawki. Dominującą drogą eliminacji fentanylu jest wydalanie metabolitów, natomiast mniej niż 10% substancji czynnej wydala się w postaci niezmienionej.¹¹

Liniowość farmakokinetyki

Stężenia fentanylu osiągane w surowicy są proporcjonalne do wielkości dawki fentanylu zawartej w systemie transdermalnym. Farmakokinetyka transdermalnego fentanylu nie ulega zmianie podczas wielokrotnych aplikacji plastrów.¹²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Charakterystyczną cechą farmakokinetyki fentanylu jest duża zmienność osobnicza w zakresie osiąganych stężeń, efektu terapeutycznego, działań niepożądanych oraz tolerancji na opioidy. Minimalne skuteczne stężenie fentanylu jest zależne od nasilenia bólu oraz wcześniejszego stosowania opioidów przez pacjenta.¹³

Zarówno minimalne skuteczne stężenie, jak i stężenie toksyczne zwiększają się wraz z rozwojem tolerancji na lek. Z tego powodu nie można jednoznacznie określić zakresu optymalnych stężeń fentanylu. Dostosowanie indywidualnej dawki musi opierać się na odpowiedzi pacjenta i poziomie jego tolerancji na lek. Ważne jest, aby pamiętać o opóźnieniu wynoszącym od 12 do 24 godzin po aplikacji pierwszego plastra lub po zwiększeniu dawki do osiągnięcia pełnego efektu terapeutycznego.¹⁴

Farmakokinetyka fentanylu w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Badania z fentanylem podawanym dożylnie wskazują, że u pacjentów w podeszłym wieku może wystąpić zmniejszony klirens leku, wydłużony okres półtrwania oraz większa wrażliwość na działanie leku w porównaniu z młodszymi pacjentami. W badaniach z fentanylem w systemie transdermalnym zdrowe osoby starsze nie wykazywały znaczących różnic w farmakokinetyce w porównaniu ze zdrowymi młodymi osobami, choć występowały pewne różnice. Stężenia maksymalne w surowicy były zwykle niższe, a średni okres półtrwania był wydłużony do około 34 godzin.¹⁵

Ze względu na możliwe zmiany w farmakokinetyce, pacjenci w podeszłym wieku powinni być uważnie monitorowani pod kątem wystąpienia objawów toksyczności fentanylu, a w razie konieczności należy u nich zmniejszyć dawkę leku.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

Przewiduje się, że wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę fentanylu jest ograniczony z dwóch głównych powodów: wydalanie nerkowe niezmienionego fentanylu wynosi mniej niż 10% podanej dawki oraz nie istnieją aktywne metabolity wydalane przez nerki. Niemniej jednak, należy zachować ostrożność, ponieważ nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę fentanylu.¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby wymagają szczególnej uwagi i powinni być obserwowani pod kątem objawów toksyczności fentanylu. W razie konieczności należy zmniejszyć u nich stosowaną dawkę fentanylu w postaci przezskórnej.¹⁸

Dane uzyskane od osób z marskością wątroby oraz symulacje dla pacjentów z różnym nasileniem zaburzeń czynności wątroby leczonych transdermalnym fentanylem wskazują na możliwość zwiększenia stężenia fentanylu oraz zmniejszenia jego klirensu w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby.¹⁹

Wyniki symulacji sugerują, że AUC w stanie stacjonarnym u pacjentów z chorobą wątroby stopnia B według klasyfikacji Child-Pugh (punktacja Child-Pugh = 8) może być około 1,36 razy większe w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (stopień A; punktacja Child-Pugh = 5,5). U pacjentów z chorobą wątroby stopnia C według klasyfikacji Child-Pugh (punktacja Child-Pugh = 12) obserwuje się kumulację stężenia fentanylu przy każdej aplikacji, co skutkuje około 3,72 razy większym AUC w stanie stacjonarnym.²⁰

Dzieci

Farmakokinetykę fentanylu badano u ponad 250 dzieci w wieku od 2 do 17 lat, u których stosowano plastry fentanylu w dawkach od 12 do 300 μg/h. Po standaryzacji względem masy ciała, klirens leku (l/h/kg) jest zależny od wieku:²¹

• U dzieci w wieku 2-5 lat klirens jest około 80% większy niż u dzieci w wieku 11-16 lat
• U dzieci w wieku 6-10 lat klirens jest około 25% większy niż u dzieci w wieku 11-16 lat
• U dzieci w wieku 11-16 lat klirens jest porównywalny do klirensu u osób dorosłych

Te odkrycia zostały uwzględnione podczas ustalania zaleceń dotyczących dawkowania fentanylu u dzieci.²²