Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lynagex XR 165 mg

Wprowadzenie do danych przedklinicznych o bezpieczeństwie stosowania pregabaliny

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania pregabaliny (substancji czynnej produktu leczniczego Lusama) zostały zgromadzone w ramach szeregu badań farmakologicznych i toksykologicznych na różnych modelach zwierzęcych. Badania te dostarczają istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa leku przed jego wprowadzeniem do stosowania u ludzi.¹

Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy w badaniach przedklinicznych

W badaniach toksyczności z zastosowaniem dawek wielokrotnych, przeprowadzonych na szczurach i małpach, zaobserwowano wyraźny wpływ pregabaliny na ośrodkowy układ nerwowy. Efekty te objawiały się głównie w postaci zmniejszenia aktywności, nadmiernej aktywności oraz ataksji (zaburzeń koordynacji ruchowej). Objawy te były zależne od zastosowanej dawki.²

Wpływ na narząd wzroku

Istotnym odkryciem w badaniach długoterminowych było zaobserwowanie zwiększonej częstości występowania zaniku siatkówki u starszych szczurów albinotycznych. Efekt ten wystąpił po długotrwałej ekspozycji na pregabalinę w dawkach 5-krotnie lub więcej przekraczających średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnych dawek klinicznych.³

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Teratogenność

W przeprowadzonych badaniach przedklinicznych wykazano, że pregabalina nie wykazuje działania teratogennego u myszy, szczurów ani królików. Oznacza to, że substancja nie powodowała wad rozwojowych u płodów tych gatunków.⁴

Toksyczność dla płodu

Toksyczność względem płodów u szczurów i królików obserwowano jedynie po zastosowaniu dawek istotnie większych od tych, które są stosowane u ludzi. Wskazuje to na szeroki margines bezpieczeństwa w odniesieniu do potencjalnego ryzyka dla płodu przy dawkach terapeutycznych.⁵

Rozwój pourodzeniowy

W badaniach toksyczności prenatalnej i pourodzeniowej pregabalina wywoływała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów. Efekty te były widoczne przy ekspozycji więcej niż 2-krotnie większej od maksymalnej zalecanej ekspozycji u człowieka.⁶

Wpływ na płodność

Pregabalina wpływała niekorzystnie na płodność zarówno samców, jak i samic szczurów, jednak wyłącznie przy ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję terapeutyczną u ludzi. Obserwowano również niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze i parametry nasienia, lecz efekty te były przejściowe i występowały jedynie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję terapeutyczną, bądź były związane z naturalnymi procesami zwyrodnieniowymi w narządach rozrodczych samców szczurów. W związku z tym, obserwowane efekty uznano za niemające znaczenia klinicznego lub mające minimalne znaczenie kliniczne.⁷

Genotoksyczność

Przeprowadzono szereg testów oceniających potencjalne działanie genotoksyczne pregabaliny zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Na podstawie wyników tych badań stwierdzono, że pregabalina nie wykazuje działania genotoksycznego, co oznacza brak zdolności do uszkadzania materiału genetycznego.⁸

Potencjał rakotwórczy

W celu oceny potencjału rakotwórczego (karcynogennego) pregabaliny przeprowadzono dwuletnie badania u szczurów i myszy. W tych długoterminowych obserwacjach stwierdzono:

• U szczurów nie obserwowano występowania guzów nawet przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 600 mg.⁹
• U myszy nie obserwowano zwiększenia częstości występowania guzów przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi.¹⁰
• Przy większych ekspozycjach u myszy obserwowano zwiększenie częstości występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma).¹¹

Mechanizm powstawania naczyniakomięsaka krwionośnego u myszy pod wpływem pregabaliny ma charakter niegenotoksyczny i wiąże się ze zmianami dotyczącymi płytek krwi oraz związaną z nimi proliferacją komórek śródbłonka. Istotne jest, że w obserwacjach krótkoterminowych oraz w ograniczonych obserwacjach długoterminowych nie stwierdzono zmian płytek krwi u szczurów ani u ludzi. Nie ma zatem dowodów, które wskazywałyby na ryzyko wystąpienia podobnego efektu u ludzi.¹²

Toksyczność u młodych zwierząt

W badaniach porównujących wrażliwość na pregabalinę młodych i dorosłych szczurów stwierdzono, że rodzaje toksyczności nie różniły się jakościowo między tymi grupami wiekowymi. Zaobserwowano jednak, że młode szczury wykazywały większą wrażliwość na działanie leku. Po zastosowaniu dawek terapeutycznych u młodych szczurów obserwowano następujące objawy kliniczne dotyczące ośrodkowego układu nerwowego:

• Nadreaktywność
• Bruksizm (zgrzytanie zębami)
• Zmiany we wzrastaniu (przejściowe zahamowanie tempa zwiększenia masy ciała)¹³

Wpływ pregabaliny na cykl rozrodczy obserwowano po dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi. Ponadto, u młodych szczurów 1-2 tygodnie po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję u ludzi, obserwowano osłabienie reakcji na dźwięk. Efekt ten był jednak przejściowy i nie był widoczny już dziewięć tygodni po ekspozycji.¹⁴