Właściwości farmakokinetyczne leku Lotensin

Lek Lotensin (benazepryl chlorowodorek) charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, który obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji. Jego właściwości farmakokinetyczne zostały dokładnie zbadane, co pozwala na optymalne dawkowanie u różnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie i biodostępność

Po podaniu doustnym wchłanianiu ulega co najmniej 37% dawki benazeprylu chlorowodorku. Istotnym procesem jest szybkie przekształcenie tego prekursora w farmakologicznie czynny metabolit – benazeprylat. Maksymalne stężenie benazeprylu w osoczu krwi występuje stosunkowo szybko, bo już po 30 minutach od przyjęcia leku na czczo, natomiast maksymalne stężenie benazeprylatu osiągane jest po 60-90 minutach. Bezwzględna biodostępność benazeprylatu po doustnym podaniu benazeprylu chlorowodorku wynosi 28% w porównaniu do biodostępności po podaniu dożylnym.²

Warto podkreślić, że przyjmowanie leku z posiłkiem opóźnia wchłanianie, jednakże nie wpływa na całkowitą ilość wchłoniętego leku i przekształconego w aktywny benazeprylat. Z tego względu Lotensin może być przyjmowany zarówno w trakcie posiłku, jak i na czczo, co zwiększa wygodę stosowania leku.³

Zależność parametrów farmakokinetycznych od dawki

W zakresie dawek terapeutycznych od 5 do 20 mg, pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) oraz maksymalne stężenia benazeprylu i benazeprylatu w osoczu są zasadniczo proporcjonalne do podanej dawki. Zaobserwowano jednak niewielkie, choć statystycznie istotne odchylenia od tej proporcjonalności przy stosowaniu szerszego zakresu dawek (2-80 mg). Zjawisko to może być związane z mechanizmem wiązania benazeprylatu z konwertazą angiotensyny aż do osiągnięcia stanu nasycenia.⁴

Przy wielokrotnym podawaniu leku w dawkach od 5 do 20 mg raz na dobę, kinetyka leku pozostaje niezmieniona. Benazepryl nie wykazuje tendencji do kumulacji w organizmie, natomiast benazeprylat gromadzi się tylko w nieznacznym stopniu – pole pod krzywą stężenia w stanie stacjonarnym jest jedynie o około 20% większe niż obserwowane w ciągu pierwszej 24-godzinnej przerwy między dawkami. Okres biologicznego półtrwania benazeprylatu wynosi 10-11 godzin, a stan stacjonarny jest osiągany po 2-3 dniach regularnego stosowania leku.⁵

Dystrybucja w organizmie

Zarówno benazepryl, jak i benazeprylat charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, sięgającym około 95%. Wiążą się one głównie z albuminami surowicy ludzkiej, a proces ten nie jest zależny od wieku pacjenta. Objętość dystrybucji benazeprylatu w stanie stacjonarnym jest stosunkowo niewielka i wynosi około 9 litrów.⁶

Metabolizm

Benazepryl podlega intensywnym procesom metabolicznym. Głównym metabolitem jest farmakologicznie aktywny benazeprylat, który powstaje w wyniku enzymatycznej hydrolizy, zachodzącej przede wszystkim w wątrobie. Poza tym zidentyfikowano dwa dodatkowe metabolity: sprzężone postaci benazeprylu i benazeprylatu w formie acyloglukuronianu.⁷

Eliminacja

Główną drogą eliminacji benazeprylu jest metabolizm. Powstały benazeprylat jest wydalany przez nerki oraz z żółcią, przy czym wydalanie nerkowe stanowi główną drogę eliminacji u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Wydalanie benazeprylatu poprzez dalszy metabolizm ma znaczenie drugorzędne. W moczu można wykryć mniej niż 1% benazeprylu oraz około 20% benazeprylatu z podanej doustnie dawki.⁸

Benazepryl jest całkowicie eliminowany z osocza krwi w ciągu 4 godzin. Eliminacja benazeprylatu przebiega dwufazowo: biologiczny okres półtrwania w fazie początkowej wynosi około 3 godziny, natomiast w fazie końcowej około 22 godziny. Przedłużona końcowa faza eliminacji (obserwowana od 24 godziny) jest związana z silnym wiązaniem się benazeprylatu z enzymem konwertazy angiotensyny (ACE).⁹

Przenikanie do mleka matki

Przeprowadzone badania u kobiet przyjmujących benazepryl w dawce 20 mg na dobę przez 3 dni wykazały, że lek przenika do mleka matki. Maksymalne stężenie benazeprylu w mleku wynosiło 0,9 µg/l po 1 godzinie od podania dawki, natomiast stężenie aktywnego metabolitu benazeprylatu osiągało wartość 2 µg/l po 1,5 godzinie. Oszacowano, że dziecko karmione piersią otrzymywałoby z pokarmem dawkę dobową mniejszą niż 0,14% dawki matczynej w przeliczeniu na masę ciała.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

W badaniach przeprowadzonych u dzieci i młodzieży z nadciśnieniem (w wieku 7-16 lat), otrzymujących wielokrotne dawki benazeprylu chlorowodorku (0,1 do 0,5 mg/kg mc.), zaobserwowano istotne różnice w parametrach farmakokinetycznych w porównaniu do dorosłych. Klirens benazeprylatu u dzieci w wieku 7-12 lat był ponad dwukrotnie wyższy (0,35 l/h/kg mc.) niż u zdrowych dorosłych otrzymujących pojedynczą dawkę 10 mg (0,13 l/h/kg mc.). U młodzieży w wieku 13-16 lat klirens wynosił 0,17 l/h/kg mc., co stanowiło wartość o 27% wyższą niż u dorosłych. Ponadto, okres półtrwania benazeprylatu w końcowej fazie eliminacji u dzieci i młodzieży był znacząco krótszy – wynosił około 5 godzin, co stanowi jedynie 1/3 wartości obserwowanej u dorosłych.¹¹

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym najniższe stężenia benazeprylatu w stanie równowagi stacjonarnej są bezpośrednio zależne od wielkości stosowanej dawki dobowej.¹²

Pacjenci z zastoinową niewydolnością serca

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca (ZNS) procesy wchłaniania benazeprylu i jego przekształcania w benazeprylat pozostają niezmienione. Ze względu na nieznacznie zwolnioną eliminację benazeprylatu w tej grupie pacjentów, jego najniższe stężenie w stanie równowagi stacjonarnej jest wyższe niż u osób zdrowych lub pacjentów z nadciśnieniem bez ZNS.¹³

Wpływ wieku, umiarkowanej niewydolności nerek i zaburzeń wątroby

Istotne jest, że podeszły wiek, łagodna lub umiarkowana niewydolność nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min.), czy też zespół nerczycowy nie wpływają znacząco na parametry farmakokinetyczne benazeprylu i benazeprylatu. Podobnie, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby spowodowanymi marskością wątroby, kinetyka i biodostępność benazeprylatu pozostają niezmienione. W tych grupach pacjentów modyfikowanie dawki nie jest konieczne.¹⁴

Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min.) farmakokinetyka benazeprylatu ulega istotnym zmianom. Ze względu na wolniejszą eliminację leku oraz zwiększoną akumulację w organizmie, u tych pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki leku. Warto zaznaczyć, że zarówno benazepryl, jak i benazeprylat są eliminowane z osocza krwi nawet u pacjentów w schyłkowej fazie chorób nerek, a kinetyka ich eliminacji przebiega podobnie, jak u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. W takich przypadkach klirens nerkowy jest częściowo kompensowany przez klirens wątrobowy lub wydalanie w wyniku biotransformacji.<sup data-drug="Lotensin" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 15

Pacjenci poddawani hemodializie

Systematyczna hemodializa nie wpływa istotnie na stężenia benazeprylu i benazeprylatu w osoczu, pod warunkiem że rozpocznie się ją co najmniej 2 godziny po podaniu benazeprylu chlorowodorku. Oznacza to, że nie ma potrzeby podawania dodatkowych dawek leku po zakończeniu dializy. W trakcie dializy usuwane są jedynie niewielkie ilości benazeprylatu.¹⁶

Interakcje farmakokinetyczne

Badania wykazały brak istotnych interakcji farmakokinetycznych benazeprylu chlorowodorku z następującymi lekami: hydrochlorotiazyd, furosemid, chlortalidon, digoksyna, propranolol, atenolol, nifedypina, amlodypina, naproksen, kwas acetylosalicylowy oraz cymetydyna. Podobnie, podanie benazeprylu chlorowodorku nie wpływa znacząco na farmakokinetykę wymienionych leków (z wyjątkiem cymetydyny, której kinetyka nie była badana).¹⁷