Właściwości farmakodynamiczne
Lotensin 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Lotensin (benazeprylu chlorowodorek) należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (kod ATC: C09AA07). Jest prekursorem właściwego leku – benazeprylatu, który stanowi substancję czynną powstającą po hydrolizie benazeprylu. Benazeprylat wykazuje działanie farmakologiczne poprzez hamowanie enzymu konwertazy angiotensyny (ACE), blokując przekształcenie angiotensyny I w angiotensynę II. Mechanizm ten prowadzi do osłabienia wszystkich reakcji, w których pośredniczy angiotensyna II, takich jak: skurcz naczyń krwionośnych, pobudzenie wydzielania aldosteronu (ułatwiającego wchłanianie zwrotne sodu i wody w kanalikach nerkowych) oraz zwiększenie pojemności minutowej serca.¹

Dodatkowo Lotensin osłabia odruchowe (współczulne) przyspieszenie czynności serca, będące reakcją na rozszerzenie naczyń krwionośnych. Podobnie jak inne inhibitory ACE, lek hamuje również degradację bradykininy (czynnika rozszerzającego naczynia krwionośne) przez kinazę, co może mieć istotne znaczenie w mechanizmie obniżania ciśnienia tętniczego krwi.²

Właściwości w nadciśnieniu tętniczym

Lotensin skutecznie obniża ciśnienie tętnicze we wszystkich fazach nadciśnienia tętniczego, niezależnie od pozycji ciała podczas pomiaru. Działanie obniżające ciśnienie krwi obserwuje się w ciągu około 1 godziny po podaniu pojedynczej dawki doustnej, a maksymalne obniżenie wartości ciśnienia osiągane jest w ciągu 2-4 godzin. Efekt hipotensyjny utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny po podaniu leku, co umożliwia stosowanie go raz na dobę.³

W przypadku terapii wielodawkowej, maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi występuje zazwyczaj w ciągu 1 tygodnia i utrzymuje się w czasie długotrwałego leczenia. Istotne jest, że działanie obniżające ciśnienie jest niezależne od przynależności rasowej, wieku czy początkowej aktywności reninowej osocza krwi pacjenta. Również dieta o niskiej lub wysokiej zawartości soli nie wpływa na efekt hipotensyjny produktu Lotensin.⁴

Nagłe odstawienie produktu Lotensin nie prowadzi do gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego, co stanowi ważny aspekt bezpieczeństwa terapii. W badaniach z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że pojedyncze dawki leku powodują zwiększenie przepływu nerkowego krwi, nie wpływając jednocześnie na szybkość przesączania kłębuszkowego.⁵

Lotensin w terapii skojarzonej

W badaniach klinicznych wykazano synergiczne działanie hipotensyjne produktu Lotensin w połączeniu z tiazydopodobnymi lekami moczopędnymi. Jednoczesne stosowanie Lotensinu z innymi lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze, takimi jak leki beta-adrenolityczne i antagoniści wapnia, prowadzi zwykle do dalszego, bardziej efektywnego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi.⁶

Lotensin w badaniach pediatrycznych

Skuteczność benazeprylu chlorowodorku u dzieci z nadciśnieniem tętniczym została potwierdzona w badaniach klinicznych obejmujących 107 pacjentów w wieku od 7 do 16 lat, u których ciśnienie tętnicze skurczowe lub rozkurczowe przekraczało 95. percentyl. Zastosowano następujący schemat dawkowania:⁷

• Dawka początkowa: 0,1 lub 0,2 mg/kg masy ciała
• Stopniowe zwiększanie dawki do 0,3 lub 0,6 mg/kg masy ciała
• Maksymalna dawka: 40 mg raz na dobę

W czasie fazy zwiększania dawki pacjenci otrzymywali małe dawki benazeprylu chlorowodorku przez 8 dni, średnie przez 7 dni oraz duże przez 14 dni. W dalszej fazie badania zaobserwowano znaczące obniżenie ciśnienia skurczowego krwi (średnio o 10,8 mmHg) i rozkurczowego (średnio o 9,3 mmHg) u wszystkich pacjentów w obu schematach dawkowania.⁸

Po 4 tygodniach leczenia, 85 pacjentów, u których ciśnienie zmniejszyło się w czasie terapii, przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo lub benazepryl i obserwowano przez kolejne 2 tygodnie. Na zakończenie tego okresu ciśnienie tętnicze (zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe) u dzieci z grupy otrzymującej placebo zwiększyło się o 4 do 6 mmHg w porównaniu z grupą kontynuującą terapię benazeprylem. Średni wzrost ciśnienia skurczowego był znacząco większy w grupie placebo (7,9 mmHg) w porównaniu do grupy otrzymującej średnią dawkę (1,0 mmHg), ale bez istotnej różnicy w stosunku do grupy otrzymującej dawkę niską (3,9 mmHg) lub wysoką (2,2 mmHg). Nie zaobserwowano zatem odpowiedzi zależnej od dawki dla zastosowanych trzech poziomów dawkowania.⁹

Zastoinowa niewydolność serca (ZNS)

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, leczonych wcześniej glikozydami nasercowymi i lekami moczopędnymi, Lotensin wykazuje korzystne działanie hemodynamiczne. Zaobserwowano następujące efekty terapeutyczne:¹⁰

• Zwiększenie pojemności minutowej serca
• Poprawa tolerancji wysiłku fizycznego
• Obniżenie płucnego ciśnienia zaklinowania
• Redukcja układowego oporu naczyniowego
• Obniżenie ciśnienia tętniczego krwi
• Nieznaczne zmniejszenie częstości akcji serca

Terapia Lotensinem u pacjentów z ZNS prowadzi do poprawy stanu klinicznego, co manifestuje się zmniejszeniem uczucia zmęczenia, obrzęków oraz objawów osłuchowych nad płucami, a także poprawą klasyfikacji według NYHA. Badania kliniczne potwierdziły, że poprawa wskaźników hemodynamicznych utrzymuje się przez okres 24 godzin przy podawaniu leku raz na dobę.¹¹

Badania kliniczne leków blokujących układ renina-angiotensyna

Istotne dane kliniczne pochodzą z dwóch dużych randomizowanych, kontrolowanych badań: ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes). Badanie ONTARGET objęło pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Natomiast badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹²

Wyniki tych badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej podczas jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko występowania działań niepożądanych, takich jak:¹³

• Hiperkaliemia
• Ostre uszkodzenie nerek
• Niedociśnienie

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych wszystkich leków z tej grupy, wyniki te mają znaczenie również w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Z tego powodu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁴

Dodatkowe dane pochodzą z badania ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), które miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do placebo. W grupie aliskirenu obserwowano częstsze występowanie:¹⁵

• Zgonów sercowo-naczyniowych
• Udarów mózgu
• Ciężkich zdarzeń niepożądanych, w tym hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek