Właściwości farmakokinetyczne losartanu

Losartan potasowy, substancja czynna produktu leczniczego Losartan Genoptim, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które decydują o jego skuteczności klinicznej. Farmakokinetyka obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji leku z organizmu, które zostaną szczegółowo omówione poniżej.¹

Wchłanianie

Losartan po podaniu doustnym w postaci tabletek powlekanych jest dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego. W trakcie tego procesu podlega efektowi pierwszego przejścia, podczas którego tworzy się czynny metabolit kwasu karboksylowego oraz inne nieczynne metabolity. Dostępność biologiczna losartanu w postaci tabletek wynosi około 33%. Ważnym parametrem farmakokinetycznym jest czas osiągnięcia stężenia maksymalnego w osoczu, który dla losartanu wynosi około 1 godziny, natomiast dla jego czynnego metabolitu 3-4 godziny po podaniu doustnym.²

Dystrybucja

Zarówno losartan, jak i jego czynny metabolit wykazują wysokie powinowactwo do białek osocza, wiążąc się z nimi w ≥99%, głównie z albuminami. Całkowita objętość dystrybucji losartanu wynosi 34 litry, co wskazuje na dobrą przenikliwość leku do tkanek organizmu.³

Metabolizm

Metabolizm losartanu odgrywa kluczową rolę w jego działaniu farmakologicznym. Około 14% dawki losartanu podanej dożylnie lub doustnie ulega przekształceniu w czynny metabolit, który wykazuje aktywność farmakologiczną. Po doustnym lub dożylnym podaniu losartanu potasowego znakowanego węglem 14C, aktywność promieniotwórcza w osoczu związana była głównie z losartanem i jego czynnym metabolitem. Interesującym zjawiskiem jest to, że u około 1% badanych osób stwierdzono minimalną zdolność przekształcania losartanu w czynny metabolit. Poza aktywnym metabolitem, w procesie metabolizmu powstają również metabolity nieczynne farmakologicznie.⁴

Eliminacja

Losartan i jego czynny metabolit charakteryzują się różnymi wartościami klirensu z osocza, wynoszącymi odpowiednio około 600 ml/min i 50 ml/min. Klirensy nerkowe tych substancji wynoszą odpowiednio 74 ml/min dla losartanu i 26 ml/min dla jego czynnego metabolitu. Po podaniu doustnym, około 4% dawki losartanu jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej, natomiast około 6% dawki jest wydalane w moczu w postaci czynnego metabolitu.⁵

Farmakokinetyka losartanu i jego czynnego metabolitu wykazuje liniowość do dawki doustnej 200 mg, co oznacza, że zwiększenie dawki prowadzi do proporcjonalnego zwiększenia stężeń w osoczu. Po podaniu doustnym stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu zmniejszają się w sposób wielowykładniczy. Okres półtrwania losartanu wynosi około 2 godzin, natomiast jego czynnego metabolitu 6-9 godzin. Ważną obserwacją kliniczną jest brak istotnej kumulacji w osoczu zarówno losartanu, jak i jego czynnego metabolitu podczas podawania dawek do 100 mg raz na dobę.⁶

W procesie eliminacji losartanu i jego metabolitów znaczącą rolę odgrywa zarówno wydalanie z żółcią, jak i z moczem. Po doustnym podaniu losartanu znakowanego węglem 14C, około 35% aktywności promieniotwórczej wykrywa się w moczu, a 58% w kale. Natomiast po podaniu dożylnym, wartości te wynoszą odpowiednio 43% w moczu i 50% w kale.⁷

Charakterystyka farmakokinetyczna w różnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu krwi nie różniły się istotnie w porównaniu do stężeń obserwowanych u młodych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Oznacza to, że wiek nie ma znaczącego wpływu na farmakokinetykę losartanu.⁸

Różnice związane z płcią

Zaobserwowano wyraźne różnice w farmakokinetyce losartanu w zależności od płci. U kobiet z nadciśnieniem tętniczym stężenie losartanu w osoczu krwi było nawet dwukrotnie wyższe niż u mężczyzn z nadciśnieniem tętniczym. Natomiast stężenie czynnego metabolitu w osoczu krwi nie wykazywało różnic między płciami, co sugeruje, że pomimo różnic w stężeniu macierzystego związku, efekt farmakologiczny może być zbliżony ze względu na podobne stężenie aktywnego metabolitu.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby istotnie wpływają na farmakokinetykę losartanu. Po podaniu doustnym pacjentom z łagodną lub umiarkowaną poalkoholową marskością wątroby, stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu krwi były znacząco podwyższone – odpowiednio 5-krotnie dla losartanu i 1,7-krotnie dla jego czynnego metabolitu w porównaniu do młodych zdrowych ochotników płci męskiej. Ta obserwacja ma istotne znaczenie kliniczne i wskazuje na konieczność dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż 10 ml/minutę stężenia losartanu w osoczu krwi nie ulegają istotnym zmianom. Jednakże u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wartość AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) dla losartanu jest około dwukrotnie większa w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Interesującym aspektem jest to, że stężenia czynnego metabolitu w osoczu krwi nie zmieniają się ani u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ani u osób hemodializowanych.¹¹

Ważnym aspektem klinicznym jest fakt, że ani losartanu, ani jego czynnego metabolitu nie można skutecznie usunąć z organizmu za pomocą hemodializy, co należy uwzględnić w postępowaniu terapeutycznym.¹²

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono szczegółowe badania dotyczące farmakokinetyki losartanu w populacji pediatrycznej, obejmujące 50 dzieci w wieku od ponad 1 miesiąca do poniżej 16 lat, cierpiących na nadciśnienie tętnicze. Dzieci przyjmowały losartan doustnie w dawce wynoszącej około 0,54 do 0,77 mg/kg masy ciała.¹³

Wyniki badań wykazały, że losartan jest przekształcany do czynnego metabolitu we wszystkich badanych grupach wiekowych dzieci i młodzieży. Parametry farmakokinetyczne losartanu po podaniu doustnym były zbliżone u niemowląt, dzieci uczących się chodzić, dzieci w wieku przedszkolnym, szkolnym oraz u młodzieży. Natomiast parametry farmakokinetyczne metabolitu różniły się znacząco pomiędzy poszczególnymi grupami wiekowymi.¹⁴

Różnice w parametrach farmakokinetycznych metabolitu osiągnęły poziom istotności statystycznej przy porównaniu dzieci w wieku przedszkolnym z młodzieżą. Szczególnie interesującą obserwacją było stwierdzenie stosunkowo dużego narażenia na losartan i jego metabolity u niemowląt oraz dzieci uczących się chodzić w porównaniu do starszych grup wiekowych.¹⁵