Charakterystyka farmakokinetyczna produktu leczniczego Loreblok HCT

Produkt leczniczy Loreblok HCT zawiera 50 mg losartanu potasowego i 12,5 mg hydrochlorotiazydu w postaci tabletek powlekanych. Właściwości farmakokinetyczne obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji obu substancji czynnych, które wykazują odmienne charakterystyki farmakokinetyczne, wpływające na ich skuteczność kliniczną.¹

Wchłanianie leku

Losartan charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym, jednakże podlega on intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia. W wyniku tego procesu powstaje czynny metabolit – kwas karboksylowy oraz inne metabolity pozbawione aktywności farmakologicznej. Dostępność biologiczna losartanu podawanego w postaci tabletek wynosi około 33%. Maksymalne stężenie w osoczu losartan osiąga po około 1 godzinie od podania, natomiast jego czynny metabolit osiąga stężenie maksymalne po 3-4 godzinach. Warto zaznaczyć, że przyjmowanie leku ze standardowym posiłkiem nie wpływa w istotny klinicznie sposób na profil stężenia losartanu w osoczu.²

Dystrybucja w organizmie

Zarówno losartan, jak i jego czynny metabolit wykazują bardzo wysoki stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący ≥99%. Wiążą się one głównie z albuminami. Całkowita objętość dystrybucji losartanu wynosi 34 litry. Badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że losartan słabo przenika przez barierę krew-mózg lub wcale nie przenika przez tę barierę.³

W przypadku hydrochlorotiazydu wykazano, że przenika on przez łożysko oraz do mleka matki. Natomiast podobnie jak losartan, hydrochlorotiazyd nie przenika przez barierę krew-mózg.⁴

Metabolizm substancji czynnych

Losartan podlega intensywnym procesom metabolicznym. Około 14% dawki losartanu podanej dożylnie lub doustnie jest przekształcane w czynny metabolit. Badania z wykorzystaniem losartanu potasu znakowanego węglem ¹⁴C wykazały, że aktywność promieniotwórcza w osoczu była związana głównie z losartanem i jego czynnym metabolitem. Warto podkreślić, że u około 1% badanych osób stwierdzono minimalne przekształcenie losartanu w czynny metabolit, co może wskazywać na indywidualne różnice w metabolizmie leku.⁵

Oprócz czynnego metabolitu, w procesie metabolizmu losartanu powstają także metabolity nieczynne farmakologicznie. Wśród nich można wyróżnić dwa główne, powstające w wyniku hydroksylacji bocznego łańcucha butylowego, oraz jeden o mniejszym znaczeniu – glukuronian N-2-tetrazolowy.⁶

W przeciwieństwie do losartanu, hydrochlorotiazyd nie podlega procesom metabolicznym w organizmie.⁷

Eliminacja z organizmu

Losartan i jego czynny metabolit są eliminowane z organizmu z różną szybkością. Klirensy osoczowe losartanu i jego czynnego metabolitu wynoszą odpowiednio około 600 ml/min i 50 ml/min. Klirensy nerkowe tych związków wynoszą odpowiednio 74 ml/min i 26 ml/min. Po podaniu doustnym, około 4% dawki losartanu jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej, natomiast około 6% dawki jest wydalane w moczu w postaci czynnego metabolitu.⁸

Farmakokinetyka losartanu i jego czynnego metabolitu ma charakter liniowy dla dawek doustnych do 200 mg. Po podaniu doustnym stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu zmniejszają się w sposób wielowykładniczy. Końcowe okresy półtrwania losartanu i jego czynnego metabolitu wynoszą odpowiednio około 2 godzin i 6-9 godzin. Warto podkreślić, że przy stosowaniu dawki 100 mg raz na dobę nie obserwuje się istotnej kumulacji w osoczu ani losartanu, ani jego czynnego metabolitu.⁹

W procesie eliminacji losartanu i jego metabolitów istotną rolę odgrywa zarówno wydalanie z żółcią, jak i z moczem. Badania z wykorzystaniem losartanu znakowanego węglem ¹⁴C wykazały, że około 35% podanej aktywności promieniotwórczej wykrywa się w moczu, a 58% w kale.¹⁰

Hydrochlorotiazyd jest szybko wydalany przez nerki w postaci niezmienionej. Okres półtrwania hydrochlorotiazydu wynosi od 5,6 do 14,8 godzin, co zostało stwierdzone na podstawie obserwacji stężenia leku w osoczu przez co najmniej 24 godziny. Co najmniej 61% dawki podanej doustnie jest wydalane w postaci niezmienionej w ciągu 24 godzin.¹¹

Charakterystyka farmakokinetyczna w wybranych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym nie zaobserwowano istotnych różnic w stężeniach losartanu i jego czynnego metabolitu oraz we wchłanianiu hydrochlorotiazydu w porównaniu do młodszych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodną do umiarkowanej poalkoholową marskością wątroby, po podaniu doustnym losartanu, stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu były znacząco zwiększone w porównaniu do zdrowych ochotników płci męskiej. Stężenie losartanu było około 5 razy większe, a jego czynnego metabolitu około 1,7 razy większe niż u osób zdrowych.¹³

Różnice etniczne

Przeprowadzone badania farmakokinetyczne nie wykazały różnic w wartościach AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) dla losartanu pomiędzy zdrowymi osobami płci męskiej z Japonii i spoza Japonii. Interesujące jest jednak, że w przypadku czynnego metabolitu losartanu (E-3174) odnotowano różnice międzyetniczne. Wartości AUC dla metabolitu w postaci kwasu karboksylowego u mieszkańców Japonii były około 1,5 razy większe niż u osób spoza Japonii. Znaczenie kliniczne tych różnic pozostaje nieustalone.¹⁴

Hemodializa

Z badań wynika, że ani losartanu, ani jego czynnego metabolitu nie można skutecznie usunąć z organizmu za pomocą hemodializy. Ta informacja jest istotna przy planowaniu terapii u pacjentów z niewydolnością nerek wymagających leczenia nerkozastępczego.¹⁵

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych