Właściwości farmakodynamiczne
Loreblok HCT 50 mg + 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Loreblok HCT

Loreblok HCT, zawierający losartan potasowy (50 mg) oraz hydrochlorotiazyd (12,5 mg), należy do grupy farmakoterapeutycznej leków działających na układ renina-angiotensyna, będąc połączeniem antagonisty angiotensyny II z lekiem moczopędnym (kod ATC: C09D A01). Produkt ten wykazuje złożone działanie farmakodynamiczne wynikające z synergistycznego wpływu obu substancji czynnych na mechanizmy regulacji ciśnienia tętniczego.¹

Mechanizm działania skojarzonego

Badania kliniczne potwierdziły, że substancje czynne wchodzące w skład produktu Loreblok HCT wykazują działanie addycyjne, obniżając ciśnienie tętnicze krwi w stopniu większym niż każda z tych substancji stosowana w monoterapii. Efekt ten jest rezultatem uzupełniających się mechanizmów działania obu składników. Hydrochlorotiazyd poprzez działanie moczopędne zwiększa aktywność reninową osocza, intensyfikuje wydzielanie aldosteronu, zmniejsza stężenie potasu w surowicy oraz zwiększa stężenie angiotensyny II. Losartan natomiast blokuje fizjologiczne działania angiotensyny II i poprzez hamowanie wydzielania aldosteronu może redukować utratę potasu związaną ze stosowaniem diuretyku.²

Terapia skojarzona losartanem z hydrochlorotiazydem wykazuje korzystny wpływ na metabolizm kwasu moczowego. Losartan posiada łagodne i przemijające działanie urykozuryczne, natomiast hydrochlorotiazyd może powodować umiarkowane zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy. Co istotne, kombinacja obu substancji czynnych efektywnie redukuje hiperurykemię indukowaną działaniem leku moczopędnego.³

Długotrwałe działanie przeciwnadciśnieniowe

Działanie przeciwnadciśnieniowe pojedynczej dawki losartanu z hydrochlorotiazydem utrzymuje się przez 24 godziny, co zapewnia całodobową kontrolę ciśnienia tętniczego. Długoterminowe badania kliniczne trwające co najmniej rok potwierdziły stabilne działanie hipotensyjne podczas ciągłego stosowania leku. Istotne jest, że pomimo znacznej redukcji ciśnienia tętniczego, terapia skojarzona nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na częstość akcji serca, co jest korzystne z punktu widzenia bezpieczeństwa kardiologicznego.⁴

W badaniach klinicznych, po 12 tygodniach leczenia dawką 50 mg losartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu, odnotowano średnią redukcję rozkurczowego ciśnienia tętniczego w pozycji siedzącej wynoszącą do 13,2 mmHg.⁵

Produkt Loreblok HCT wykazuje efektywne działanie hipotensyjne u pacjentów różniących się pod względem płci, rasy oraz wieku. Skutecznie obniża ciśnienie tętnicze zarówno u mężczyzn, jak i kobiet, u osób rasy czarnej i innych ras, a także u pacjentów młodszych (poniżej 65 lat) i starszych (≥ 65 lat). Co więcej, jest efektywny w leczeniu wszystkich stopni nadciśnienia tętniczego.<sup data-drug="Loreblok HCT" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Produkt leczniczy Loreblok HCT skutecznie zmniejsza ciśnienie krwi u mężczyzn i kobiet, osób rasy czarnej i osób innych ras oraz u pacjentów młodszych (6

Farmakodynamika składników czynnych

Losartan potasowy – antagonista receptora angiotensyny II

Losartan jest syntetycznym, doustnym antagonistą receptora angiotensyny II typu AT1. Angiotensyna II, jako silny wazokonstriktor, stanowi główny aktywny hormon układu renina-angiotensyna oraz kluczowy czynnik patofizjologiczny w rozwoju nadciśnienia tętniczego. Poprzez wiązanie z receptorami AT1 zlokalizowanymi w licznych tkankach (mięśniach gładkich naczyń, nadnerczach, nerkach, sercu), angiotensyna II wywołuje szereg istotnych efektów biologicznych, w tym zwężanie naczyń krwionośnych i uwalnianie aldosteronu. Dodatkowo stymuluje proliferację komórek mięśni gładkich.⁷

Losartan selektywnie blokuje receptory AT1. Zarówno sam losartan, jak i jego farmakologicznie aktywny metabolit – kwas karboksylowy (E-3174), wykazują zdolność blokowania in vitro oraz in vivo wszystkich fizjologicznie istotnych działań angiotensyny II, niezależnie od źródła jej pochodzenia czy szlaku syntezy.⁸

Istotną cechą losartanu jest brak wpływu na receptory innych hormonów lub kanały jonowe uczestniczące w regulacji funkcji układu sercowo-naczyniowego. W przeciwieństwie do inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), losartan nie hamuje aktywności kininazy II (konwertazy angiotensyny) – enzymu odpowiedzialnego za degradację bradykininy. Dzięki tej właściwości nie obserwuje się nasilenia działań niepożądanych związanych z bradykininą, takich jak kaszel, który jest charakterystyczny dla inhibitorów ACE.⁹

Efekty farmakodynamiczne losartanu

Podawanie losartanu prowadzi do zniesienia ujemnego sprzężenia zwrotnego między angiotensyną II a wydzielaniem reniny, co skutkuje zwiększeniem aktywności reninowej osocza (PRA). Wzrost PRA powoduje zwiększenie stężenia angiotensyny II w osoczu. Pomimo tego wzrostu, efekt hipotensyjny oraz obniżenie stężenia aldosteronu w osoczu utrzymują się, co świadczy o skutecznym zablokowaniu receptorów angiotensyny II. Po zakończeniu terapii losartanem, zarówno aktywność reninowa osocza, jak i stężenie angiotensyny II powracają do wartości wyjściowych w ciągu 3 dni.¹⁰

Losartan oraz jego główny aktywny metabolit charakteryzują się zdecydowanie większym powinowactwem do receptora AT1 niż do receptora AT2. Aktywny metabolit losartanu wykazuje 10-40 razy silniejsze działanie w porównaniu do związku macierzystego przy porównaniu równych mas obu substancji.¹¹

Bezpieczeństwo stosowania losartanu

W dedykowanym badaniu klinicznym oceniającym częstość występowania kaszlu u pacjentów leczonych losartanem w porównaniu do osób otrzymujących inhibitory ACE, stwierdzono, że odsetek przypadków kaszlu w grupie otrzymującej losartan lub hydrochlorotiazyd był podobny i istotnie niższy niż w grupie leczonej inhibitorem ACE. Dodatkowo, zbiorcza analiza 16 badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą, obejmująca 4131 pacjentów, wykazała, że częstość spontanicznie zgłaszanego kaszlu w grupie losartanu (3,1%) była zbliżona do obserwowanej w grupie placebo (2,6%) oraz hydrochlorotiazydu (4,1%), podczas gdy w grupie leczonej inhibitorem ACE sięgała 8,8%.¹²

Działanie nefroprotekcyjne losartanu

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i białkomoczem bez współistniejącej cukrzycy, stosowanie losartanu potasowego skutkuje znaczącym zmniejszeniem białkomoczu oraz wydalania frakcji IgG i albumin w moczu. Losartan utrzymuje wskaźnik filtracji kłębuszkowej (GFR) i redukuje frakcję filtracyjną. Dodatkowo, podczas terapii losartanem obserwuje się obniżenie stężenia kwasu moczowego w surowicy (zwykle <0,4 mg/dl), które utrzymuje się w trakcie długotrwałego leczenia.<sup data-drug="Loreblok HCT" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z nadciśnieniem i białkomoczem bez współistniejącej cukrzycy, podawanie losartanu potasowego powoduje istotne zmniejszenie białkomoczu i wydalania frakcji IgG i albumin w moczu. Losartan utrzymuje wskaźnik przesączania kłębuszkowego i zmniejsza frakcję filtracyjną. Na ogół losartan powoduje zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy (zwykle 13

Losartan nie wpływa na czynność autonomicznego układu nerwowego ani na stężenie noradrenaliny w osoczu.¹⁴

Efekty hemodynamiczne w niewydolności serca

U pacjentów z niewydolnością lewej komory serca, podawanie losartanu w jednorazowej dawce dobowej 25 mg lub 50 mg powoduje korzystne zmiany hemodynamiczne i neurohormonalne, w tym:¹⁵

• Zwiększenie wskaźnika sercowego
• Zmniejszenie ciśnienia zaklinowania tętnicy płucnej
• Redukcję oporu naczyniowego
• Obniżenie średniego ciśnienia tętniczego
• Zmniejszenie częstości akcji serca
• Obniżenie stężeń aldosteronu i noradrenaliny we krwi

U pacjentów z niewydolnością serca, ryzyko wystąpienia hipotonii zależy od dawki losartanu.¹⁶

Skuteczność kliniczna losartanu w nadciśnieniu tętniczym

W kontrolowanych badaniach klinicznych, podawanie losartanu raz na dobę pacjentom z łagodnym lub umiarkowanym pierwotnym nadciśnieniem tętniczym prowadziło do statystycznie istotnego obniżenia ciśnienia zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego. Porównanie pomiarów ciśnienia wykonanych 24 godziny po podaniu leku z pomiarami przeprowadzonymi 5-6 godzin po przyjęciu dawki wykazało, że efekt hipotensyjny utrzymuje się przez całą dobę, przy zachowaniu naturalnego rytmu dobowego. Obniżenie ciśnienia w fazie końcowej odstępu między dawkami (tuż przed przyjęciem kolejnej dawki) wynosiło około 70-80% wartości obserwowanej po 5-6 godzinach od przyjęcia leku.¹⁷

Przerwanie terapii losartanem u pacjentów z nadciśnieniem nie powoduje gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego (efektu „z odbicia”). Pomimo znaczącej redukcji ciśnienia, losartan nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na częstość akcji serca.¹⁸

Losartan wykazuje równoważną skuteczność hipotensyjną u obu płci, zarówno u mężczyzn jak i kobiet, a także u pacjentów młodszych (poniżej 65 roku życia) oraz w wieku podeszłym z nadciśnieniem tętniczym.¹⁹

Badanie LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension)

Badanie LIFE było randomizowanym, potrójnie zaślepionym, z aktywną kontrolą, obejmującym 9193 pacjentów w wieku 55-80 lat z nadciśnieniem tętniczym i elektrokardiograficznie potwierdzonym przerostem lewej komory serca. Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej losartan (50 mg raz na dobę) lub atenolol (50 mg raz na dobę). W przypadku nieosiągnięcia docelowych wartości ciśnienia (<140/90 mmHg), najpierw dołączano hydrochlorotiazyd (12,5 mg), a następnie, w razie potrzeby, zwiększano dawkę losartanu lub atenololu do 100 mg/dobę. W przypadku konieczności dalszej intensyfikacji leczenia, dołączano inne leki przeciwnadciśnieniowe, z wyłączeniem inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II i beta-adrenolityków.<sup data-drug="Loreblok HCT" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie LIFE […] Badanie o nazwie LIFE (ang. Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) było badaniem z randomizacją, z zastosowaniem potrójnie ślepej próby, z aktywną kontrolą, w którym uczestniczyło 9193 pacjentów w wieku od 55 do 80 lat z nadciśnieniem tętniczym i potwierdzonym w EKG przerostem lewej komory serca. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej 50 mg losartanu raz na dobę lub do grupy otrzymującej 50 mg atenololu raz na dobę. Jeśli nie uzyskano docelowej wartości ciśnienia krwi (20

Średni okres obserwacji wynosił 4,8 roku. Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, oceniane jako redukcja łącznej częstości występowania zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu i zawałów mięśnia sercowego. W obu grupach uzyskano porównywalne obniżenie ciśnienia tętniczego, jednak leczenie losartanem wiązało się z 13% redukcją ryzyka (p=0,021, 95% CI: 0,77-0,98) wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w porównaniu z atenololem. Efekt ten wynikał głównie ze zmniejszenia częstości udarów mózgu – terapia losartanem redukowała ryzyko udaru o 25% w porównaniu z atenololem (p=0,001, 95% CI: 0,63-0,89). Częstość zgonów sercowo-naczyniowych oraz zawałów mięśnia sercowego nie różniła się istotnie między grupami.²¹

Podwójna blokada układu RAAS

Dwa duże randomizowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. ONTARGET objęło pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych lub cukrzycą typu 2 z potwierdzonym uszkodzeniem narządów docelowych. VA NEPHRON-D przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.²²

Te badania nie wykazały istotnych korzyści nerkowych ani sercowo-naczyniowych przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotonii w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwo właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają zastosowanie również do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²³

W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁴

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren częściej niż w grupie placebo występowały zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu, a także zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie, niewydolność nerek).²⁵

Hydrochlorotiazyd – tiazydowy lek moczopędny

Hydrochlorotiazyd jest tiazydowym lekiem moczopędnym. Dokładny mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego tiazydów nie został w pełni wyjaśniony. Tiazydy oddziałują na mechanizmy reabsorpcji elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorków w przybliżeniu w równoważnych ilościach. Działanie diuretyczne hydrochlorotiazydu prowadzi do zmniejszenia objętości osocza, zwiększenia aktywności reninowej osocza i nasilenia sekrecji aldosteronu, co skutkuje zwiększonym wydalaniem potasu i dwuwęglanów z moczem oraz obniżeniem stężenia potasu w surowicy. Angiotensyna II jest powiązana z układem renina-aldosteron, dlatego jednoczesne podawanie antagonistów receptora angiotensyny II może przeciwdziałać utracie potasu wywoływanej przez tiazydowe leki moczopędne.²⁶

Po podaniu doustnym, działanie diuretyczne rozpoczyna się w ciągu 2 godzin, osiąga maksimum po około 4 godzinach i utrzymuje się przez 6-12 godzin. Efekt przeciwnadciśnieniowy utrzymuje się do 24 godzin.²⁷

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry a hydrochlorotiazyd

Badania epidemiologiczne wykazały związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu a częstością występowania nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). W jednym z badań, obejmującym 71 533 przypadki raka podstawnokomórkowego (BCC) i 8 629 przypadków raka kolczystokomórkowego (SCC), porównywanych z odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osobami z populacji kontrolnej, stwierdzono, że wysoki stopień ekspozycji na hydrochlorotiazyd (dawka skumulowana ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym ilorazem szans (OR) wynoszącym 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) dla BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) dla SCC. Zaobserwowano wyraźną zależność dawka-odpowiedź zarówno w przypadku BCC, jak i SCC.²⁸

Inne badanie wykazało potencjalny związek między ekspozycją na hydrochlorotiazyd a nowotworami złośliwymi warg (SCC). W badaniu porównano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z 63 067 osobami stanowiącymi grupę kontrolną z tej samej populacji, z zastosowaniem strategii jednoczesnego zbioru ryzyka. Wykazano zależność dawka-odpowiedź ze skorygowanym OR wynoszącym 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), które wzrastało do 3,9 (95% CI: 3,0-4,9) przy wysokim stopniu ekspozycji (~25 000 mg) i 7,7 (95% CI: 5,7-10,5) dla najwyższych dawek skumulowanych (~100 000 mg).²⁹