Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lenalidomide Eugia 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Lenalidomide Eugia

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania lenalidomidu obejmują szerokie spektrum analiz toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy oraz potencjału mutagennego. Dane te stanowią istotny element oceny profilu bezpieczeństwa przed wprowadzeniem leku do badań klinicznych i stosowania u ludzi.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej lenalidomidu wykazały, że minimalne dawki letalne po podaniu doustnym u gryzoni wynoszą powyżej 2000 mg/kg na dobę. Wynik ten wskazuje na stosunkowo niską toksyczność ostrą substancji czynnej. ^{2000 mg/kg na dobę u gryzoni.”>2}

Toksyczność przewlekła

W badaniach toksyczności przewlekłej u szczurów, którym podawano doustnie lenalidomid w dawkach 75, 150 i 300 mg/kg na dobę przez okres do 26 tygodni, zaobserwowano odwracalne zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich badanych dawkach, przy czym efekt ten był bardziej nasilony u samic. Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (poziom NOAEL) określono jako niższy niż 75 mg/kg na dobę, co stanowi wartość około 25-krotnie większą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.³

W badaniach na małpach stosowano niższe dawki ze względu na wyższą wrażliwość tych zwierząt na lenalidomid. Wielokrotne podawanie doustne dawek 4 i 6 mg/kg na dobę przez okres do 20 tygodni prowadziło do poważnych skutków toksycznych, włącznie ze śmiertelnością. Obserwowano:

• znaczną utratę masy ciała
• zmniejszenie liczby krwinek białych i czerwonych oraz płytek krwi
• krwotok wielonarządowy
• zapalenie przewodu pokarmowego
• atrofię układu chłonnego i szpiku kostnego

Przy niższych dawkach – 1 i 2 mg/kg na dobę podawanych przez okres do 1 roku – obserwowano odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego, niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych do erytroidalnych oraz atrofię grasicy. Łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych zaobserwowano przy dawce 1 mg/kg na dobę, co odpowiada w przybliżeniu ekspozycji u ludzi obliczanej na podstawie porównania wartości AUC.⁴

Teratogenność i rozwój zarodkowo-płodowy

Przeprowadzono badania nad rozwojem zarodkowo-płodowym u małp, którym podawano lenalidomid w zakresie dawek od 0,5 do 4 mg/kg na dobę. Wykazano, że lenalidomid powoduje zewnętrzne wady wrodzone u potomstwa samic, którym podawano substancję czynną w trakcie ciąży. Obserwowane anomalie obejmowały:⁵

• atrezję odbytu
• wady wrodzone kończyn górnych i dolnych:
  • kończyny zgięte
  • kończyny skrócone
  • kończyny wadliwie rozwinięte
  • brak rotacji kończyn (z częściowym brakiem kończyny lub bez)
  • oligodaktylia (zmniejszona liczba palców)
  • polidaktylia (zwiększona liczba palców)

U pojedynczych płodów małp obserwowano również różnorodne zmiany narządów wewnętrznych, takie jak:⁶

• odbarwienie narządów
• czerwone ogniska na różnych narządach
• obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• mały pęcherzyk żółciowy
• wadliwie rozwinięta przepona

Dodatkowe badania toksyczności w okresie rozwojowym przeprowadzono u królików, którym podawano lenalidomid doustnie w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg na dobę. Zaobserwowano:⁷

• brak płata środkowego płuc przy dawkach 10 i 20 mg/kg na dobę (efekt zależny od dawki)
• przemieszczenie nerek przy dawce 20 mg/kg na dobę
• zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów przy dawkach 10 i 20 mg/kg na dobę

Co istotne, chociaż obserwowane działania teratogenne występowały przy dawkach toksycznych dla matek, mogą one być przypisane bezpośredniemu działaniu lenalidomidu na rozwijający się płód.⁸

Genotoksyczność i karcynogenność

Przeprowadzono szereg badań mutagenności zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo, które nie wykazały działania mutagennego lenalidomidu na poziomie genowym i chromosomalnym. Badania obejmowały:⁹

1. Testy in vitro:
   • test mutacji bakteryjnych
   • test na limfocytach ludzkich
   • test na komórkach chłoniaka myszy
   • test transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego
2. Testy in vivo:
   • test mikrojądrowy na komórkach szczura

Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań karcynogenności z lenalidomidem, które mogłyby ocenić potencjał wywoływania nowotworów przy długotrwałej ekspozycji.¹⁰