Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid posiada asymetryczny atom węgla, co umożliwia jego występowanie w dwóch czynnych optycznie postaciach: S(-) i R(+). Produkt jest wytwarzany jako mieszanina racemiczna, w której względne stężenia enancjomerów S(-) i R(+) w osoczu wynoszą odpowiednio około 56% i 44%. Lenalidomid charakteryzuje się lepszą rozpuszczalnością w rozpuszczalnikach organicznych, jednak największą rozpuszczalność wykazuje w 0,1 N roztworze HCl.¹

Wchłanianie leku

Po podaniu doustnym na czczo zdrowym ochotnikom, lenalidomid ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 0,5 do 2 godzin po przyjęciu. Zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników, wartości Cmax oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do wzrostu dawki. Wielokrotne dawkowanie nie prowadzi do znaczącej kumulacji produktu leczniczego.²

Badania wykazały, że spożywanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu i wysokokalorycznych jednocześnie z lekiem zmniejsza wchłanianie lenalidomidu, powodując około 20% obniżenie AUC oraz 50% obniżenie wartości Cmax w osoczu. Warto jednak zaznaczyć, że w głównych badaniach klinicznych, które oceniały skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi, produkt leczniczy podawany był bez uwzględnienia przyjmowania pokarmu. Dlatego też lenalidomid może być stosowany zarówno z jedzeniem, jak i bez.³

Analiza farmakokinetyki populacyjnej potwierdziła, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest zbliżona u pacjentów z różnymi wskazaniami, w tym ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi oraz chłoniakiem z komórek płaszcza.⁴

Dystrybucja leku

Wiązanie lenalidomidu z białkami osocza jest stosunkowo niskie. Badania in vitro z użyciem (¹⁴C)-lenalidomidu wykazały, że średni stopień wiązania wynosi 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników.⁵

Lenalidomid przenika do spermy ludzkiej, jednak w niewielkich ilościach (mniej niż 0,01% dawki) po podaniu 25 mg/dobę. Dodatkowo, substancja staje się niewykrywalna w spermie zdrowego mężczyzny po 3 dniach od zakończenia podawania.<sup data-drug="Lenalidomide Eugia" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Lenalidomid obecny jest w spermie ludzkiej (6

Metabolizm i eliminacja

Badania in vitro metabolizmu lenalidomidu u ludzi wskazują, że nie jest on metabolizowany przez izoenzymy cytochromu P450. Wskazuje to, że podawanie lenalidomidu z lekami hamującymi izoenzymy cytochromu P450 nie powinno powodować metabolicznych interakcji. Ponadto, badania in vitro wykazały, że lenalidomid nie hamuje aktywności CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1, co minimalizuje ryzyko klinicznie istotnych interakcji przy jednoczesnym podawaniu z substratami tych enzymów.⁷

Badania transporterów lekowych wykazały, że lenalidomid nie jest substratem dla szeregu białek transportowych, w tym:⁸

• Białka oporności raka piersi (BCRP)
• Transporterów MRP1, MRP2, MRP3 z rodziny białek oporności wielolekowej
• Transporterów anionów organicznych OAT1 i OAT3
• Polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OATP1B1)
• Transporterów kationów organicznych OCT1 i OCT2
• Białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1
• Transporterów kationów organicznych OCTN1 i OCTN2

Dodatkowo, badania in vivo wykazały, że lenalidomid nie wykazuje działania hamującego na pompę eksportującą sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.⁹

Lenalidomid jest wydalany głównie przez nerki. Udział wydalania nerkowego w eliminacji całkowitej wynosi aż 90%, natomiast pozostałe 4% jest wydalane z kałem. Lek jest metabolizowany w ograniczonym stopniu – 82% dawki jest wydalane w niezmienionej postaci z moczem. Metabolity hydroksy-lenalidomid i N-acetylo-lenalidomid stanowią odpowiednio 4,59% i 1,83% wydalonej dawki.¹⁰

Klirens nerkowy lenalidomidu przewyższa szybkość filtracji kłębuszkowej, co sugeruje, że przynajmniej częściowo jest on wydalany w mechanizmie aktywnego transportu.¹¹

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu u zdrowych ochotników po podaniu dawek 5 do 25 mg/dobę wynosi około 3 godziny, z zakresem od 3 do 5 godzin u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub chłoniakiem z komórek płaszcza.¹²

Wpływ czynników wewnętrznych na farmakokinetykę

Wiek

Chociaż nie przeprowadzono odrębnych badań klinicznych oceniających farmakokinetykę lenalidomidu u osób w podeszłym wieku, analizy populacyjne obejmujące osoby w wieku od 39 do 85 lat wykazały, że klirens lenalidomidu (a co za tym idzie ekspozycja na lek w osoczu) nie jest zależny od wieku. Należy jednak zachować ostrożność podczas doboru dawki u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na większe prawdopodobieństwo występowania zmniejszonej czynności nerek w tej grupie wiekowej. Zalecane jest regularne kontrolowanie czynności nerek.¹³

Zaburzenia czynności nerek

Badania farmakokinetyczne lenalidomidu u osób z zaburzeniami czynności nerek (niezwiązanymi z nowotworami) wykazały istotny wpływ tego czynnika na eliminację leku. Wraz z pogorszeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <50 mL/min) obserwuje się proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do zwiększenia AUC.<sup data-drug="Lenalidomide Eugia" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Badania dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu przeprowadzono na grupie osób z zaburzeniami czynności nerek związanymi ze schorzeniami innymi niż nowotwory. W badaniu wykorzystane zostały dwie metody oceny czynności nerek: klirens kreatyniny w moczu mierzony w ciągu 24 godzin oraz klirens kreatyniny szacowany na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta. Uzyskane wyniki wskazują, że wraz z pogorszeniem czynności nerek (14

W porównaniu do grupy łączonej osób z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, AUC było znacząco większe u pacjentów z bardziej zaawansowanymi zaburzeniami:¹⁵

• około 2,5-krotnie większe u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• około 4-krotnie większe u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• około 5-krotnie większe u osób z chorobą nerek w fazie końcowej

Okres półtrwania lenalidomidu również ulega wydłużeniu z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny >50 mL/min do ponad 9 godzin u osób z klirensem kreatyniny <50 mL/min. Zaburzenia czynności nerek nie wpływają natomiast na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym, a wartość Cmax pozostaje zbliżona u osób zdrowych i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. ^{50 mL/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną rezerwą czynnościową nerek 16}

Warto dodać, że podczas pojedynczej 4-godzinnej dializy usuwane jest około 30% lenalidomidu z organizmu.¹⁷

Zalecenia dotyczące dostosowania dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek znajdują się w punkcie 4.2 Charakterystyki Produktu Leczniczego.¹⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Analizy farmakokinetyki populacyjnej obejmowały osoby z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (N=16, bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 x GGN lub AST >GGN). Wykazały one, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu, a więc nie zmieniają ekspozycji na lek w osoczu. Nie ma dostępnych danych dla pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. ^{1 do ≤ 1,5 x GGN lub AST > GGN). Wykazano, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu (ekspozycję na lek w osoczu). Nie są dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.”>19}

Inne czynniki wewnętrzne

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu wykazały, że następujące czynniki nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens leku u dorosłych pacjentów:²⁰

• masa ciała (zakres 33-135 kg)
• płeć
• rasa
• rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza)