Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Lenalidomide Eugia

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa lenalidomidu obejmowały szereg eksperymentów na różnych modelach zwierzęcych, oceniających potencjalne działania toksyczne, teratogenne, mutagenne oraz inne aspekty bezpieczeństwa stosowania tego związku. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę dostępnych danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania lenalidomidu.¹

Badania teratogenności i toksyczności rozwojowej

Badania na małpach wykazały, że lenalidomid powoduje poważne wady wrodzone u potomstwa samic, którym podawano lek w okresie ciąży. Zaobserwowano liczne zewnętrzne wady wrodzone, w tym atrezję odbytu oraz wady wrodzone kończyn górnych i dolnych. Nieprawidłowości kończyn obejmowały: kończyny zgięte, skrócone, wadliwie rozwinięte, brak prawidłowej rotacji kończyny, oligodaktylię (zmniejszona liczba palców) i/lub polidaktylię (zwiększona liczba palców). Dawki stosowane w tym badaniu wynosiły od 0,5 do 4 mg/kg na dobę.²

Ponadto u pojedynczych płodów małp zaobserwowano różnorodne zmiany w obrębie narządów wewnętrznych, takie jak:

• Odbarwienia narządów wewnętrznych
• Czerwone ogniska na różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Mały pęcherzyk żółciowy
• Wadliwie rozwinięta przepona

³

Badania na królikach również wykazały istotne działanie teratogenne lenalidomidu. W badaniach tych królikom podawano doustnie lenalidomid w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg na dobę. Zaobserwowano następujące nieprawidłowości rozwojowe:

• Brak płata środkowego płuc – obserwowany przy dawkach 10 i 20 mg/kg na dobę, z wyraźną zależnością od wielkości dawki
• Przemieszczenie nerek – obserwowane przy dawce 20 mg/kg na dobę
• Zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów – obserwowana przy dawkach 10 i 20 mg/kg na dobę

Należy podkreślić, że chociaż niektóre z tych efektów występowały przy dawkach toksycznych dla samic, mogą one być przypisane bezpośredniemu działaniu lenalidomidu na rozwijający się płód.⁴

Badania toksyczności ostrej

Badania toksyczności ostrej wykazały, że lenalidomid może powodować ciężkie działania niepożądane. Minimalne dawki letalne (MDL) lenalidomidu po podaniu doustnym u gryzoni określono na poziomie >2000 mg/kg na dobę, co wskazuje na stosunkowo niską toksyczność ostrą.^{2000 mg/kg na dobę u gryzoni.”>5}

Badania toksyczności przewlekłej

Badania na szczurach

W badaniach przewlekłej toksyczności u szczurów, którym podawano doustnie lenalidomid w dawkach 75, 150 i 300 mg/kg na dobę przez okres do 26 tygodni, zaobserwowano:

• Odwracalne zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich trzech badanych dawkach
• Efekt ten był bardziej nasilony u samic niż u samców

Poziom, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL), określono na poniżej 75 mg/kg na dobę. Wartość ta jest około 25 razy większa niż dobowa ekspozycja u ludzi, oceniana na podstawie wartości AUC.⁶

Badania na małpach

Badania toksyczności przewlekłej prowadzone na małpach wykazały wyraźną zależność efektów od dawki:

• Dawki 4 i 6 mg/kg na dobę podawane przez okres do 20 tygodni prowadziły do:
  • Śmiertelności
  • Znacznej toksyczności objawiającej się znaczną utratą masy ciała
  • Zmniejszenia liczby krwinek białych, czerwonych oraz płytek krwi
  • Krwotoków wielonarządowych
  • Zapalenia przewodu pokarmowego
  • Atrofii układu chłonnego i szpiku kostnego
• Dawki 1 i 2 mg/kg na dobę podawane przez okres do 1 roku powodowały:
  • Odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego
  • Niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych do erytroidalnych
  • Atrofię grasicy
  • Łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych przy dawce 1 mg/kg na dobę

Należy podkreślić, że dawka 1 mg/kg na dobę odpowiada w przybliżeniu tej samej ekspozycji (AUC) co dawka terapeutyczna u ludzi.⁷

Badania mutagenności i kancerogenności

Przeprowadzono kompleksowe badania potencjału mutagennego lenalidomidu zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo:

• Badania in vitro obejmowały:
  • Testy mutacji bakteryjnych
  • Testy na limfocytach ludzkich
  • Testy na komórkach chłoniaka myszy
  • Testy transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego
• Badania in vivo obejmowały test mikrojądrowy na komórkach szczura

Wyniki tych badań nie wykazały działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.⁸

Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań karcynogenności lenalidomidu, co stanowi pewne ograniczenie w ocenie długoterminowego bezpieczeństwa stosowania tego leku.⁹

Wnioski z badań przedklinicznych

Dane z badań przedklinicznych wyraźnie wskazują na potencjalne ryzyko teratogenne lenalidomidu, co przekłada się na konieczność zachowania szczególnych środków ostrożności przy stosowaniu tego leku u pacjentów w wieku rozrodczym. Zaobserwowane efekty toksyczności przewlekłej, szczególnie wpływ na układy hematologiczny i limfatyczny, odpowiadają obserwowanym działaniom niepożądanym u pacjentów i wymagają odpowiedniego monitorowania podczas terapii. Brak działania mutagennego lenalidomidu stanowi pozytywny aspekt profilu bezpieczeństwa tego leku, choć brak badań karcynogenności ogranicza pełną ocenę długoterminowego bezpieczeństwa stosowania.