Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid posiada asymetryczny atom węgla, dzięki czemu występuje w dwóch czynnych optycznie postaciach: S(-) i R(+). Substancja produkowana jest jako mieszanina racemiczna, w której względne stężenia enancjomerów S(-) i R(+) w osoczu wynoszą odpowiednio około 56% i 44%. Lenalidomid charakteryzuje się lepszą rozpuszczalnością w rozpuszczalnikach organicznych, natomiast najlepiej rozpuszcza się w 0,1 N roztworze HCl.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym na czczo u zdrowych ochotników, lenalidomid ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 0,5 do 2 godzin po podaniu. Zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników, obserwuje się proporcjonalny wzrost wartości Cmax oraz pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) wraz ze zwiększaniem dawki. Wielokrotne dawkowanie nie prowadzi do istotnej klinicznie kumulacji leku.²

Przyjmowanie lenalidomidu z posiłkami o wysokiej zawartości tłuszczu i wysokokalorycznymi znacząco wpływa na parametry farmakokinetyczne leku. U zdrowych ochotników obserwowano obniżenie wchłaniania, skutkujące około 20% zmniejszeniem AUC oraz 50% redukcją Cmax w osoczu. Należy jednak zauważyć, że w głównych badaniach klinicznych rejestracyjnych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi, lenalidomid podawano bez uwzględnienia przyjmowania pokarmu. Z tego względu produkt leczniczy może być stosowany zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od posiłku.³

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest porównywalna u pacjentów z różnymi wskazaniami klinicznymi: szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi oraz chłoniakiem z komórek płaszcza.⁴

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza dla (¹⁴C)-lenalidomidu badane in vitro wykazuje relatywnie niski poziom, wynoszący średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników. Lek przenika do spermy ludzkiej w niewielkich ilościach (<0,01% dawki) po zastosowaniu dawki 25 mg/dobę. Warto zauważyć, że lenalidomid staje się niewykrywalny w spermie już po 3 dniach od zaprzestania podawania substancji.⁵

Metabolizm i eliminacja

Badania metabolizmu in vitro u ludzi wykazały, że lenalidomid nie podlega metabolizmowi przez izoenzymy cytochromu P450. Ta obserwacja sugeruje, że jednoczesne stosowanie lenalidomidu z produktami leczniczymi hamującymi izoenzymy cytochromu P450 nie powinno powodować klinicznie istotnych interakcji metabolicznych. Ponadto wyniki badań in vitro wskazują, że lenalidomid nie wykazuje działania hamującego na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1, co minimalizuje prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji z substratami tych izoenzymów.⁶

W aspekcie interakcji z transporterami leków, badania in vitro wykazały, że lenalidomid nie jest substratem dla licznych białek transportowych, w tym:

• Białka oporności raka piersi (BCRP)
• Transporterów MRP1, MRP2 oraz MRP3 z rodziny białek oporności wielolekowej
• Transporterów anionów organicznych OAT1 oraz OAT3
• Polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OATP1B1)
• Transporterów kationów organicznych OCT1 oraz OCT2
• Białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1
• Transporterów kationów organicznych OCTN1 i OCTN2

Dodatkowo badania in vivo potwierdziły, że lenalidomid nie ma działania hamującego na szereg transporterów, w tym pompę eksportującą sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.⁷

Lenalidomid jest wydalany głównie przez nerki – wydalanie nerkowe stanowi 90% całkowitego wydalania, natomiast 4% leku jest eliminowane z kałem. Lek jest metabolizowany w niewielkim stopniu, gdyż 82% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Metabolity lenalidomidu, hydroksy-lenalidomid i N-acetylo-lenalidomid, stanowią odpowiednio 4,59% i 1,83% wydalonej dawki. Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje na udział aktywnych mechanizmów sekrecji w procesie wydalania leku.⁸

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu po podaniu dawek 5 do 25 mg/dobę wynosi około 3 godziny u zdrowych ochotników, a u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub chłoniakiem z komórek płaszcza mieści się w zakresie od 3 do 5 godzin.⁹

Właściwości farmakokinetyczne w specjalnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono dedykowanych badań klinicznych oceniających farmakokinetykę lenalidomidu u osób w podeszłym wieku. Jednak analizy farmakokinetyki populacyjnej, obejmujące osoby w wieku od 39 do 85 lat, wykazały brak wpływu wieku na klirens lenalidomidu, co sugeruje porównywalną ekspozycję na lek w osoczu niezależnie od wieku pacjenta. Należy jednak podkreślić, że u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo występowania zmniejszonej czynności nerek, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas doboru dawki oraz regularne monitorowanie funkcji nerek.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Badania farmakokinetyczne lenalidomidu przeprowadzono u osób z zaburzeniami czynności nerek z przyczyn nienowotworowych. Do oceny funkcji nerek wykorzystano dwie metody: pomiar klirensu kreatyniny w moczu dobowym oraz szacunkowy klirens kreatyniny obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta. Wyniki badań jednoznacznie wskazują na istotny wpływ funkcji nerek na farmakokinetykę lenalidomidu:¹¹

• Wraz z pogorszeniem czynności nerek (<50 mL/min) następuje proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu, prowadzące do zwiększenia AUC
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek AUC było około 2,5-krotnie większe
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek AUC było około 4-krotnie większe
• U pacjentów z chorobą nerek w fazie końcowej AUC było około 5-krotnie większe w porównaniu do grupy łączonej osób z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek

Istotnej zmianie ulega również okres półtrwania lenalidomidu, który wydłuża się z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny >50 mL/min do ponad 9 godzin u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 mL/min. Zaburzenia czynności nerek nie wpływają natomiast na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym – wartość Cmax pozostaje podobna u osób zdrowych i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Badania wykazały również, że około 30% leku jest usuwane z organizmu podczas pojedynczej 4-godzinnej dializy.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

Dane dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Analizy populacyjne obejmowały osoby z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (N=16, bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 x GGN lub AST >GGN). Wyniki badań wskazują, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu, a tym samym na ekspozycję na lek w osoczu. Brak jest danych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹³

Inne czynniki wewnętrzne

Badania populacyjne farmakokinetyki wykazały brak istotnego klinicznie wpływu następujących czynników na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów:

• Masa ciała (zakres 33-135 kg)
• Płeć
• Rasa
• Rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza)

Oznacza to, że powyższe parametry nie wymagają uwzględnienia przy planowaniu dawkowania lenalidomidu.¹⁴