Właściwości farmakodynamiczne leku Lenalidomide Eugia

Lenalidomid należy do grupy farmakoterapeutycznej oznaczonej jako inne leki o działaniu immunosupresyjnym, sklasyfikowanej pod kodem ATC: L04AX04. Lek ten charakteryzuje się złożonym mechanizmem działania, obejmującym właściwości immunomodulacyjne, przeciwnowotworowe oraz antyangiogenne, co czyni go skutecznym w terapii różnych nowotworów hematologicznych.¹

Mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania lenalidomidu opiera się na jego zdolności do bezpośredniego wiązania się z białkiem cereblon, które stanowi integralny element kompleksu ligazy E3 kulina RING ubikwityna. Kompleks ten zawiera białko DDB1 (ang. deoxyribonucleic acid damage-binding protein 1), kulinę 4 (CUL4) oraz białko regulatorowe kuliny 1 (Roc1). W komórkach hematopoetycznych związanie lenalidomidu z cereblonem prowadzi do rekrutacji białek substratowych Aiolos i Ikaros, które pełnią funkcję czynników transkrypcyjnych w komórkach limfatycznych. Proces ten inicjuje ubikwitynację tych białek, a następnie ich degradację, co w konsekwencji wywołuje bezpośredni efekt cytotoksyczny oraz działanie immunomodulacyjne.²

Działanie przeciwnowotworowe lenalidomidu przejawia się w hamowaniu proliferacji oraz indukcji apoptozy określonych nowotworowych komórek hematopoetycznych, w tym:

• nowotworowych komórek plazmatycznych szpiczaka mnogiego – poprzez blokowanie ich namnażania się i stymulowanie programowanej śmierci komórkowej
• komórek nowotworowych chłoniaka grudkowego – poprzez indukcję apoptozy i zaburzenie mechanizmów przeżycia
• komórek nowotworowych z delecjami w obrębie chromosomu 5 – poprzez selektywne hamowanie aktywności nieprawidłowego klonu

³

Działanie immunomodulacyjne

Lenalidomid wykazuje istotny wpływ na układ immunologiczny poprzez:

• Zwiększenie odporności zależnej od komórek T i komórek typu Natural Killer (NK)
• Zwiększenie liczebności komórek NK, T i NKT, co wzmacnia odpowiedź przeciwnowotworową
• Nasilenie cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ang. antibody-dependent cell cytotoxicity, ADCC), szczególnie w przypadku skojarzenia z rytuksymabem w terapii chłoniaka grudkowego

⁴

Działanie antyangiogenne i proerytropoetyczne

Mechanizm działania lenalidomidu obejmuje również istotne właściwości antyangiogenne i proerytropoetyczne:

• Działanie antyangiogenne – lenalidomid hamuje angiogenezę poprzez blokowanie migracji i adhezji komórek śródbłonka naczyniowego oraz hamowanie procesu tworzenia mikronaczyń
• Działanie proerytropoetyczne – lek stymuluje wytwarzanie hemoglobiny płodowej przez hematopoetyczne komórki macierzyste CD34+
• Działanie przeciwzapalne – lenalidomid hamuje wytwarzanie cytokin prozapalnych (w szczególności TNF-α i IL-6) przez monocyty, co dodatkowo wspomaga jego aktywność przeciwnowotworową

⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Lenalidomid został poddany kompleksowej ocenie w licznych badaniach klinicznych dotyczących różnych wskazań hematoonkologicznych. Skuteczność i bezpieczeństwo leku zweryfikowano w następujących badaniach:

• Sześć badań klinicznych fazy III u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim
• Dwa badania kliniczne fazy III u pacjentów z nawrotowym, opornym szpiczakiem mnogim
• Jedno badanie kliniczne fazy III oraz jedno badanie fazy II u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi
• Jedno badanie kliniczne fazy II u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza
• Jedno badanie fazy III oraz jedno badanie fazy IIIb u pacjentów z indolentnym chłoniakiem nieziarniczym (iNHL)

⁶

Leczenie podtrzymujące lenalidomidem u pacjentów po ASCT

Szczególnie istotne wyniki dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym uzyskano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych fazy III, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby w dwóch grupach równoległych z kontrolą placebo: CALGB 100104 oraz IFM 2005-02.⁷

Badanie CALGB 100104

W badaniu CALGB 100104 uczestniczyli pacjenci w wieku od 18 do 70 lat z aktywnym szpiczakiem mnogim (MM) wymagającym leczenia i bez wcześniejszej progresji po leczeniu początkowym. Schemat badania przedstawiał się następująco:

• Randomizacja pacjentów w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej lenalidomid w leczeniu podtrzymującym lub do grupy placebo, przeprowadzona w ciągu 90-100 dni po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ASCT)
• Dawka początkowa lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym wynosiła 10 mg raz na dobę w dniach 1-28 powtarzanych 28-dniowych cykli
• W przypadku niewystąpienia toksyczności ograniczającej dawkę, po 3 miesiącach leczenia dawkę zwiększano do 15 mg raz na dobę
• Leczenie kontynuowano do momentu wystąpienia progresji choroby

⁸

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności leczenia w badaniu był czas przeżycia bez progresji (ang. progression free survival, PFS), liczony od momentu randomizacji do daty odnotowania progresji choroby lub zgonu pacjenta, zależnie co wystąpiło najpierw. Warto podkreślić, że badanie nie zostało zaprojektowane z przeżywalnością ogólną jako pierwszorzędowym punktem końcowym.⁹

W badaniu CALGB 100104 wzięło udział łącznie 460 pacjentów, których zrandomizowano do dwóch grup: 231 pacjentów przydzielono do grupy otrzymującej lenalidomid, a 229 pacjentów do grupy otrzymującej placebo. Obie grupy były zrównoważone pod względem cech demograficznych i charakterystyki choroby, co zapewniło wiarygodność porównań wyników leczenia.¹⁰