Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące lakozamidu, substancji czynnej leku Lacosamide Zentiva, opierają się na szeregu badań przeprowadzonych na modelach zwierzęcych, oceniających zarówno bezpieczeństwo farmakologiczne jak i toksyczność długoterminową, wpływ na rozród oraz rozwój potomstwa. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji dla klinicystów dotyczących profilu bezpieczeństwa leku.¹

Ekspozycja układowa w badaniach przedklinicznych

Szczególnie istotnym aspektem przeprowadzonych badań przedklinicznych jest fakt, że stężenia lakozamidu osiągane w osoczu zwierząt w trakcie badań toksyczności były zbliżone lub tylko nieznacznie przewyższały stężenia obserwowane u pacjentów leczonych klinicznie. Konsekwencją tego jest niewielki lub nieistniejący margines ekspozycji u ludzi, co powinno być brane pod uwagę przy interpretacji wyników badań przedklinicznych.²

Bezpieczeństwo farmakologiczne

W badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa, lakozamid podawany dożylnie znieczulonym psom powodował przejściowe zaburzenia przewodzenia w układzie sercowo-naczyniowym. Zaobserwowano wydłużenie odstępu PR i czasu trwania zespołu QRS, a także spadek ciśnienia tętniczego krwi. Te zmiany były najprawdopodobniej skutkiem hamowania czynności serca i miały charakter przejściowy. Warto podkreślić, że efekty te występowały przy stężeniach odpowiadających maksymalnej zalecanej dawce klinicznej.³

Dalsze badania na znieczulonych psach i małpach Cynomolgus, którym podawano lakozamid w dawkach 15-60 mg/kg mc., wykazały zaburzenia przewodzenia w sercu o bardziej złożonym charakterze, obejmujące:

• Zmniejszenie przewodzenia przedsionkowego i komorowego
• Blok przedsionkowo-komorowy
• Rozkojarzenie przedsionkowo-komorowe

Wyniki te są istotne dla monitorowania funkcji sercowo-naczyniowych u pacjentów leczonych lakozamidem.⁴

Toksyczność po podaniu wielokrotnych dawek

W badaniach toksyczności dawek wielokrotnych u szczurów zaobserwowano zmiany wątrobowe o niewielkim nasileniu i charakterze odwracalnym. Zmiany te wystąpiły po zastosowaniu dawek około trzykrotnie przewyższających ekspozycję kliniczną i obejmowały:⁵

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost hepatocytów
• Zwiększenie stężeń enzymów wątrobowych w surowicy
• Podwyższenie poziomu cholesterolu całkowitego
• Podwyższenie poziomu triglicerydów

Istotnym jest, że poza przerostem hepatocytów nie zaobserwowano innych zmian histopatologicznych w wątrobie, co sugeruje ograniczony zakres toksycznego działania lakozamidu na ten narząd.⁶

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

Badania oceniające toksyczny wpływ lakozamidu na rozród i rozwój osobniczy przeprowadzone u gryzoni i królików nie wykazały działania teratogennego. Jest to ważna informacja wskazująca, że lek nie indukuje wad rozwojowych u płodów.⁷

Jednakże u szczurów zaobserwowano następujące efekty niepożądane:

• Wzrost liczby martwych urodzeń
• Zwiększoną śmiertelność potomstwa w okresie okołoporodowym
• Nieznaczny spadek liczebności żywego miotu
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa

Warto podkreślić, że efekty te wystąpiły po dawkach wykazujących działanie toksyczne dla samic, przy poziomach ekspozycji systemowej podobnych do spodziewanej ekspozycji klinicznej. Ze względu na niemożność zbadania wyższych poziomów ekspozycji u zwierząt z powodu toksyczności dla samic, dane te są niewystarczające do pełnej charakterystyki potencjalnej toksyczności dla zarodka i płodu oraz działania teratogennego lakozamidu.⁸

Przenikanie przez barierę łożyskową

Istotne informacje dotyczące dystrybucji lakozamidu w okresie ciąży uzyskano w badaniach na szczurach, które wykazały, że lakozamid i/lub jego metabolity z łatwością przenikają przez barierę łożyskową. Ta informacja jest kluczowa dla oceny ryzyka stosowania leku u kobiet w ciąży.⁹

Toksyczność u młodych osobników

Przeprowadzone badania toksyczności u młodych szczurów i psów dostarczyły ważnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania lakozamidu u dzieci i młodzieży. Generalnie, rodzaje toksyczności obserwowane u młodych zwierząt nie różniły się istotnie od tych stwierdzanych u osobników dorosłych.¹⁰

Zaobserwowano jednak pewne specyficzne efekty:

• U młodych szczurów odnotowano zmniejszenie masy ciała przy narażeniu układowym na poziomie podobnym do spodziewanego narażenia klinicznego¹¹
• U młodych psów wystąpiły przejściowe i zależne od dawki objawy kliniczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przy poziomie narażenia układowego niższym niż spodziewane narażenie kliniczne¹²

Ten ostatni wynik jest szczególnie istotny, ponieważ wskazuje na większą wrażliwość młodych organizmów na działanie lakozamidu w zakresie ośrodkowego układu nerwowego, co powinno być brane pod uwagę przy stosowaniu leku u dzieci i młodzieży.