Właściwości farmakokinetyczne
Lacosamide Zentiva 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne lakozamidu

Lakozamid, substancja czynna produktu leczniczego Lacosamide Zentiva, charakteryzuje się szczególnymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego skuteczność terapeutyczną oraz profil bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku, z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji oraz ich modyfikacji w specyficznych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym lakozamid cechuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Biodostępność leku w formie tabletek powlekanych Lacosamide Zentiva jest bardzo wysoka i wynosi około 100%. Stężenie maksymalne (Cmax) niezmienionego lakozamidu w osoczu osiągane jest stosunkowo szybko – w czasie od 0,5 do 4 godzin po przyjęciu leku. Istotną cechą jest brak wpływu pokarmu na szybkość oraz stopień wchłaniania substancji czynnej, co znacząco ułatwia stosowanie leku niezależnie od posiłków.²

Dystrybucja

Lakozamid charakteryzuje się stosunkowo niewielką objętością dystrybucji, wynoszącą około 0,6 l/kg. Ta wartość wskazuje na umiarkowane przenikanie leku do tkanek. Istotną cechą farmakokinetyczną jest niski stopień wiązania z białkami osocza – lakozamid wiąże się z nimi w stopniu mniejszym niż 15%. Tak niska wartość wiązania z białkami minimalizuje ryzyko interakcji lekowych związanych z wypieraniem leków z połączeń białkowych.³

Metabolizm

Lakozamid podlega złożonym procesom metabolicznym, choć nie zostały one w pełni scharakteryzowane. Lek jest wydalany z moczem w 95%, zarówno w formie niezmienionej, jak i w postaci metabolitów. Główne szlaki metaboliczne obejmują:

• Wydalanie niezmienionego lakozamidu – stanowi około 40% podanej dawki
• Tworzenie metabolitu O-desmetylowego – stanowi mniej niż 30% dawki
• Powstawanie frakcji polarnej (prawdopodobnie pochodnych seryny) – stanowi około 20% związków wydalanych z moczem, choć we krwi wykrywane są jedynie w niewielkich ilościach (0-2%)
• Powstawanie innych, niezidentyfikowanych metabolitów – w ilościach śladowych (0,5-2% dawki)

Badania in vitro wskazują na udział izoenzymów CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 w katalizowaniu powstawania metabolitu O-desmetylowego. Warto jednak podkreślić, że badania in vivo nie potwierdziły dominującej roli któregokolwiek z tych izoenzymów. Co istotne klinicznie, nie zaobserwowano znaczących różnic w ekspozycji na lakozamid pomiędzy osobami intensywnie metabolizującymi (z aktywnym enzymem CYP2C19) a słabo metabolizującymi (z nieaktywnym enzymem CYP2C19). Dodatkowo, badania interakcji z omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) wykazały brak istotnych zmian stężenia lakozamidu w osoczu, co sugeruje niewielkie znaczenie tego szlaku metabolicznego.⁴

Główny metabolit – O-desmetylowy – osiąga stężenie w osoczu wynoszące około 15% stężenia lakozamidu. Istotną informacją kliniczną jest fakt, że ten główny metabolit nie wykazuje znanego działania farmakologicznego.⁵

Eliminacja

Lakozamid jest eliminowany z organizmu głównie drogą nerkową oraz poprzez procesy biotransformacji. Po podaniu znakowanego radioizotopem lakozamidu, około 95% radioaktywności wykryto w moczu, a mniej niż 0,5% w kale. Okres półtrwania lakozamidu w fazie eliminacji wynosi około 13 godzin, co uzasadnia dawkowanie dwa razy na dobę.⁶

Farmakokinetyka lakozamidu wykazuje następujące cechy:

• Jest proporcjonalna do dawki
• Pozostaje niezmienna w czasie
• Charakteryzuje się małą zmiennością między- i wewnątrzosobniczą

Stan stacjonarny w osoczu osiągany jest po 3 dniach regularnego stosowania leku dwa razy na dobę. Stężenie w osoczu wzrasta wówczas ze współczynnikiem kumulacji wynoszącym około 2. Co ważne z klinicznego punktu widzenia, stężenie lakozamidu w osoczu po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 200 mg jest porównywalne do stężenia w stanie stacjonarnym osiąganego po zastosowaniu dawki 100 mg dwa razy na dobę.⁷

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Płeć

Badania kliniczne nie wykazały, aby płeć pacjenta miała istotny klinicznie wpływ na stężenie lakozamidu w osoczu. Jest to korzystna cecha leku, nie wymagająca modyfikacji dawkowania w zależności od płci.⁸

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce lakozamidu. Wartość AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) wzrasta:

• O około 30% u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• O około 60% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy

Co istotne, wartość stężenia maksymalnego (Cmax) pozostaje niezmieniona w tych grupach pacjentów.⁹

Hemodializa skutecznie usuwa lakozamid z osocza. Po 4-godzinnej hemodializie wartość AUC lakozamidu zmniejsza się o około 50%, dlatego zaleca się podanie dodatkowej dawki leku po zakończeniu hemodializy. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek obserwuje się kilkukrotny wzrost ekspozycji na metabolit O-desmetylowy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy nie byli poddawani hemodializom, poziom tego metabolitu był podwyższony i stale wzrastał w 24-godzinnym okresie obserwacji.¹⁰

Nie określono dokładnie, czy większa ekspozycja na metabolit O-desmetylowy u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek może przyczyniać się do wystąpienia działań niepożądanych. Warto jednak zauważyć, że nie wykryto aktywności farmakologicznej tego metabolitu.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) obserwowano istotne zwiększenie stężenia lakozamidu w osoczu – AUC wzrastało o około 50% powyżej normy. Ta zwiększona ekspozycja wynikała częściowo z towarzyszących zaburzeń czynności nerek u tych pacjentów. Oceniono, że spadek klirensu pozanerkowego odpowiadał za około 20% wzrostu wartości AUC lakozamidu.¹²

Farmakokinetyka lakozamidu nie była oceniana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, co stanowi istotne ograniczenie wiedzy klinicznej w tej grupie pacjentów.¹³

Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

W badaniach farmakokinetycznych obejmujących osoby w podeszłym wieku, w tym pacjentów powyżej 75 lat, stwierdzono:

• Wyższe wartości AUC w porównaniu do młodych mężczyzn – o około 30% u starszych mężczyzn i o 50% u starszych kobiet
• Różnice te częściowo wynikają z mniejszej masy ciała osób starszych
• Po znormalizowaniu względem masy ciała różnice w ekspozycji wynosiły odpowiednio 26% i 23%
• Większą zmienność ekspozycji na lek
• Nieznacznie zmniejszony klirens nerkowy lakozamidu

Pomimo tych różnic, u pacjentów w podeszłym wieku zazwyczaj nie ma konieczności zmniejszenia dawki lakozamidu, chyba że jest to wskazane z powodu pogorszenia czynności nerek.¹⁴

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny lakozamidu u dzieci został określony na podstawie analizy farmakokinetycznej populacyjnej wykorzystującej dane ze skąpych pomiarów stężenia leku w osoczu. Analizę przeprowadzono na podstawie danych pochodzących z:

• Sześciu badań klinicznych z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo
• Pięciu otwartych badań klinicznych
• Łącznie 1655 pacjentów – dorosłych oraz dzieci i młodzieży z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 17 lat

W badaniach stosowano lakozamid w dawkach od 2 do 17,8 mg/kg masy ciała na dobę podawanych w dwóch dawkach podzielonych, nie przekraczając 600 mg na dobę.¹⁵

Powyższa tabela przedstawia typowy klirens osoczowy lakozamidu u dzieci i młodzieży o różnej masie ciała, w porównaniu do pacjentów dorosłych. Jak widać, klirens leku rośnie wraz ze wzrostem masy ciała.¹⁶

Analiza farmakokinetyki populacyjnej z wykorzystaniem niewielkiej liczby próbek wykazała podobną ekspozycję na lakozamid u pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTCS) i pacjentów z napadami częściowymi, co sugeruje brak konieczności różnicowania dawkowania w zależności od typu napadów padaczkowych.¹⁷