Właściwości farmakodynamiczne leku Lacosamide Zentiva

Lakozamid, substancja czynna produktu leczniczego Lacosamide Zentiva, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, sklasyfikowany jako „inne leki przeciwpadaczkowe” o kodzie ATC: N03AX18. Pod względem chemicznym jest aminokwasem funkcjonalizowanym (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid), wykazującym specyficzne działanie na poziomie komórkowym.¹

Mechanizm działania

Chociaż dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego lakozamidu nie został jeszcze w pełni poznany, badania elektrofizjologiczne in vitro wykazały, że działa on poprzez selektywne nasilanie powolnej inaktywacji napięciowo-zależnych kanałów sodowych. Ten mechanizm prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudliwych błon komórkowych neuronów, co przekłada się na efekt przeciwdrgawkowy.²

Działania farmakodynamiczne

W badaniach przedklinicznych lakozamid wykazał działanie przeciwdrgawkowe w różnych zwierzęcych modelach padaczkowych, zarówno w przypadku napadów częściowych, jak i pierwotnie uogólnionych. Interesującym aspektem tego związku jest zdolność do opóźniania rozwoju procesu kindlingu (zjawiska stopniowego narastania pobudliwości neuronalnej). W eksperymentach nieklinicznych, przy jednoczesnym podawaniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi takimi jak: lewetyracetam, karbamazepina, fenytoina, walproinian sodu, lamotrygina, topiramat czy gabapentyna, lakozamid wykazywał działanie synergistyczne lub addytywne w hamowaniu drgawek.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Monoterapia u pacjentów dorosłych

Skuteczność lakozamidu w monoterapii została potwierdzona w randomizowanym badaniu klinicznym porównującym lakozamid z karbamazepiną CR (o kontrolowanym uwalnianiu). Badanie przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, obejmując 886 pacjentów w wieku powyżej 16 lat z nowo rozpoznaną lub niedawno zdiagnozowaną padaczką. Głównym kryterium włączenia było występowanie niesprowokowanych napadów padaczkowych częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych. Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grup otrzymujących karbamazepinę CR lub lakozamid w tabletkach.⁴

Dawkowanie było uzależnione od odpowiedzi klinicznej i mieściło się w zakresie 400–1200 mg/dobę dla karbamazepiny CR oraz 200–600 mg/dobę dla lakozamidu. Leczenie trwało do 121 tygodni, w zależności od odpowiedzi na terapię.⁵

Analizując skuteczność za pomocą estymatora Kaplana-Meiera, wykazano że częstość uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy wyniosła 89,8% dla lakozamidu i 91,1% dla karbamazepiny CR. Skorygowana różnica bezwzględna pomiędzy obiema metodami leczenia wyniosła -1,3% (95% CI: -5,5; 2,8), co potwierdza nie mniejszą skuteczność lakozamidu. W dłuższej perspektywie, uwolnienie od napadów padaczkowych w okresie 12 miesięcy wyniosło 77,8% dla lakozamidu i 82,7% dla karbamazepiny CR.⁶

Skuteczność u pacjentów w podeszłym wieku

Szczególną uwagę poświęcono ocenie skuteczności lakozamidu u pacjentów w wieku ≥65 lat. W tej grupie wiekowej (62 pacjentów leczonych lakozamidem oraz 57 otrzymujących karbamazepinę CR) częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy była podobna w obu grupach terapeutycznych i zbliżona do wyników uzyskanych w populacji ogólnej. U większości pacjentów w podeszłym wieku (88,7%) dawka podtrzymująca lakozamidu wynosiła 200 mg/dobę, natomiast u 9,7% pacjentów zastosowano dawkę 400 mg/dobę. Tylko u jednego pacjenta (1,6%) konieczne było zwiększenie dawki powyżej 400 mg/dobę.⁷

Zmiana leczenia na monoterapię

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lakozamidu po konwersji na monoterapię oceniono w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z wykorzystaniem historycznej grupy kontrolnej. W badaniu tym uczestniczyło 425 pacjentów w wieku 16–70 lat z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi, którzy przyjmowali stałe dawki jednego lub dwóch dostępnych na rynku leków przeciwpadaczkowych. Po randomizacji pacjentów przydzielono do grupy otrzymującej lakozamid w dawce 400 mg lub 300 mg na dobę (w stosunku 3:1).⁸

Po ukończeniu stopniowego zwiększania dawki i rozpoczęciu odstawiania dotychczasowych leków przeciwpadaczkowych, monoterapię kontynuowano przez 57–105 dni (mediana 71 dni) odpowiednio u 71,5% oraz 70,7% pacjentów w docelowym okresie obserwacji wynoszącym 70 dni.⁹

Terapia wspomagająca

Skuteczność lakozamidu jako leczenia uzupełniającego w zalecanych dawkach (200 mg/dobę, 400 mg/dobę) została potwierdzona w trzech wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych trwających 12 tygodni. Lakozamid w dawce 600 mg/dobę również wykazywał skuteczność, jednak była ona porównywalna do obserwowanej po dawce 400 mg/dobę, przy czym pacjenci gorzej tolerowali wyższą dawkę ze względu na działania niepożądane dotyczące ośrodkowego układu nerwowego i przewodu pokarmowego. Z tego powodu nie zaleca się stosowania dawki 600 mg/dobę, a maksymalną zalecaną dawką jest 400 mg/dobę.¹⁰

Wymienione badania obejmowały 1308 pacjentów, u których napady częściowe występowały średnio od 23 lat. Miały one na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa lakozamidu podawanego jednocześnie z 1-3 przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi u pacjentów z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi i częściowymi wtórnie uogólnionymi. W wynikach badań ogólny odsetek pacjentów z 50% zmniejszeniem częstości napadów wyniósł odpowiednio 23% dla placebo, 34% dla lakozamidu 200 mg/dobę i 40% dla lakozamidu 400 mg/dobę.¹¹

Dożylna dawka nasycająca

Właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania pojedynczej, dożylnej dawki nasycającej lakozamidu określono w wieloośrodkowym badaniu otwartym. Badanie to oceniało bezpieczeństwo i tolerancję po szybkim włączeniu lakozamidu w pojedynczej dawce dożylnej (w tym 200 mg), a następnie po zastosowaniu dawki doustnej odpowiadającej dawce dożylnej, podawanej dwa razy na dobę w terapii wspomagającej u dorosłych pacjentów w wieku od 16 do 60 lat z napadami częściowymi.¹²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

Napady częściowe u dzieci od 2 lat wykazują taką samą patofizjologię i manifestację kliniczną jak u osób dorosłych. Skuteczność lakozamidu u dzieci w wieku co najmniej 2 lat została ekstrapolowana na podstawie danych dotyczących młodzieży i dorosłych z napadami częściowymi, u których spodziewana była podobna odpowiedź przy zastosowaniu odpowiedniego dla dzieci dawkowania oraz przy wykazanym bezpieczeństwie stosowania.¹³

Ekstrapolowane dane o skuteczności zostały potwierdzone w podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo. Badanie składało się z 8-tygodniowego okresu wstępnego, po którym następował 6-tygodniowy okres stopniowego zwiększania dawki. Kwalifikujący się pacjenci, leczeni w stałym schemacie z zastosowaniem od 1 do maksymalnie 3 przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, u których nadal wystąpiły co najmniej 2 częściowe napady drgawkowe w okresie 4 tygodni przed badaniem przesiewowym, a faza bez napadów drgawkowych trwała krócej niż 21 dni w okresie 8 tygodni przed włączeniem do okresu wstępnego badania, zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo (n=172) lub grupy leczonej lakozamidem (n=171).¹⁴

Podawanie leku rozpoczynano od dawki 2 mg/kg mc./dobę u uczestników o masie ciała poniżej 50 kg lub od dawki 100 mg/dobę u uczestników o masie ciała od 50 kg, w dwóch dawkach podzielonych. W okresie stopniowego zwiększania dawki, dawkę lakozamidu zwiększano w odstępach tygodniowych o 1-2 mg/kg mc./dobę u uczestników o masie ciała poniżej 50 kg lub o 50-100 mg/dobę u uczestników o masie ciała od 50 kg do uzyskania docelowego zakresu dawek stosowanych w leczeniu podtrzymującym.¹⁵

Aby kontynuować leczenie w 10-tygodniowym okresie podtrzymującym, uczestnicy musieli osiągnąć minimalną docelową dawkę dla ich kategorii wagowej w ostatnich 3 dniach okresu zwiększania dawki. W okresie leczenia podtrzymującego badani musieli pozostać na stałej dawce lakozamidu lub byli wycofywani i włączani do zaślepionego okresu modyfikacji dawki.¹⁶

W badaniu odnotowano statystycznie istotną (p=0,0003) i klinicznie znaczącą redukcję częstości występowania napadów częściowych w ciągu 28 dni od początku badania do okresu leczenia podtrzymującego w grupie lakozamidu w porównaniu z grupą placebo. Redukcja w porównaniu z placebo w analizie kowariancji wyniosła 31,72% (95% CI: 16,342-44,277).¹⁷

Ogólny odsetek pacjentów uzyskujących zmniejszenie częstości występowania napadów częściowych o co najmniej 50% w ciągu 28 dni od początku badania do okresu leczenia podtrzymującego wyniósł 52,9% w grupie lakozamidu i 33,3% w grupie placebo.¹⁸

Ocena jakości życia określona przy użyciu pediatrycznego kwestionariusza oceny jakości życia wskazała, że pacjenci w obu grupach (lakozamidu i placebo) mieli podobną i stabilną jakość życia związaną ze zdrowiem podczas całego okresu leczenia.¹⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w napadach toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lakozamidu w leczeniu wspomagającym u pacjentów w wieku od 4 lat z uogólnioną padaczką idiopatyczną z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi (PGTCS) została oceniona w 24-tygodniowym randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym. Badanie obejmowało 12-tygodniowy wyjściowy okres historyczny, 4-tygodniowy wyjściowy okres prospektywny oraz 24-tygodniowy okres leczenia (w tym 6-tygodniowy okres dostosowywania dawki i 18-tygodniowy okres leczenia podtrzymującego).²⁰

Do badania kwalifikowano pacjentów przyjmujących stałą dawkę 1–3 leków przeciwpadaczkowych z przynajmniej trzema udokumentowanymi PGTCS podczas 16-tygodniowego połączonego okresu wyjściowego. Zrandomizowano ich w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej lakozamid (n=118) lub placebo (n=121). W grupie wiekowej od ≥4 do <12 lat, 8 pacjentów przyjmowało lakozamid, a 9 placebo. W grupie wiekowej od ≥12 do <18 lat, 16 pacjentów przyjmowało lakozamid i 16 placebo.<sup data-drug="Lacosamide Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Spełniający kryteria kwalifikacyjne pacjenci, przyjmujący stałą stabilną dawkę 1–3 leków przeciwpadaczkowych z przynajmniej trzema udokumentowanymi PGTCS podczas 16-tygodniowego połączonego okresu wyjściowego, zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy przyjmujących lakozamid albo placebo (pacjenci w zbiorze pełnej analizy: lakozamid n=118, placebo n=121; z tego 8 pacjentów w grupie wiekowej od ≥4 do <12 lat i 16 pacjentów w grupie wiekowej od ≥12 do 21

Dawki lakozamidu stosowane w badaniu były zwiększane do uzyskania docelowej dawki podtrzymującej zależnej od masy ciała: 12 mg/kg/dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg, 8 mg/kg/dobę u pacjentów o masie ciała od 30 do mniej niż 50 kg, lub 400 mg/dobę u pacjentów o masie ciała 50 kg lub więcej.²²

Należy zwrócić uwagę, że w przypadku grupy przyjmującej lakozamid mediana czasu do wystąpienia drugiego PGTCS nie mogła zostać oszacowana metodą Kaplana-Meiera, ponieważ u ponad 50% pacjentów nie wystąpił drugi PGTCS przed Dniem 166, co wskazuje na wysoką skuteczność leku.²³

Wyniki uzyskane w podgrupie pacjentów pediatrycznych były zgodne z wynikami uzyskanymi w populacji ogólnej w odniesieniu do pierwszorzędowych, drugorzędowych i innych punktów końcowych dotyczących skuteczności, co potwierdza możliwość stosowania lakozamidu w tej grupie pacjentów.²⁴