Właściwości farmakokinetyczne
Lackepila 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne lakozamidu

Lakozamid, substancja czynna leku Lackepila dostępnego w postaci tabletek powlekanych (50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg), charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego działanie kliniczne. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat właściwości farmakokinetycznych tego leku przeciwpadaczkowego.⁽¹⁾

Wchłanianie

Lakozamid charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym. Biodostępność lakozamidu w postaci tabletek wynosi w przybliżeniu 100%, co oznacza, że praktycznie cała podana dawka leku dociera do krążenia ogólnoustrojowego. Po doustnym podaniu stężenie niezmienionego lakozamidu w osoczu szybko wzrasta, osiągając maksymalne stężenie (Cmax) w czasie od 0,5 do 4 godzin po przyjęciu. Warto podkreślić, że pokarm nie wpływa na szybkość ani stopień wchłaniania leku, co daje możliwość przyjmowania go niezależnie od posiłków.⁽²⁾

Dystrybucja

Po wchłonięciu lakozamid rozprzestrzenia się w organizmie z objętością dystrybucji wynoszącą w przybliżeniu 0,6 l/kg. Istotną cechą lakozamidu jest niski stopień wiązania z białkami osocza – wiąże się on z białkami osocza w stopniu mniejszym niż 15%. Ta właściwość może mieć znaczenie dla potencjału interakcji oraz biodostępności wolnej, aktywnej frakcji leku.⁽³⁾

Metabolizm

Metabolizm lakozamidu nie został w pełni scharakteryzowany, jednak znane są jego główne szlaki biotransformacji. Z danych wynika, że 95% podanej dawki wydalane jest z moczem w formie niezmienionej oraz jako metabolity. Główne związki wydalane z moczem to:⁽⁴⁾

• Niezmieniony lakozamid – stanowi około 40% dawki
• Metabolit O-desmetylowy – mniej niż 30% dawki
• Frakcja polarna (prawdopodobnie pochodne seryny) – około 20% związków w moczu, wykrywana jedynie w nieznacznych ilościach (0-2%) w osoczu niektórych pacjentów
• Inne metabolity – wykrywane w moczu w niewielkich ilościach (0,5-2%)

Badania in vitro wykazały, że enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 mogą katalizować powstawanie metabolitu O-desmetylowego, jednak w badaniach in vivo nie potwierdzono, który izoenzym odgrywa dominującą rolę. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na lakozamid między osobami intensywnie metabolizującymi (z aktywnym enzymem CYP2C19) a osobami słabo metabolizującymi (z nieaktywnym enzymem CYP2C19). Co więcej, badania interakcji z omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) nie wykazały istotnych klinicznie zmian stężenia lakozamidu w osoczu, co sugeruje, że znaczenie tego szlaku metabolicznego jest niewielkie.⁽⁵⁾

Stężenie metabolitu O-desmetylowego lakozamidu w osoczu stanowi w przybliżeniu 15% stężenia lakozamidu. Co istotne, ten główny metabolit nie wykazuje znanej aktywności farmakologicznej.⁽⁶⁾

Eliminacja

Lakozamid jest eliminowany z organizmu głównie poprzez wydalanie nerkowe oraz biotransformację. Badania z użyciem znakowanego radioizotopem lakozamidu wykazały, że około 95% radioaktywności wykryto w moczu, a poniżej 0,5% w kale. Okres półtrwania niezmienionego leku w fazie eliminacji wynosi w przybliżeniu 13 godzin.⁽⁷⁾

Farmakokinetyka lakozamidu jest proporcjonalna do dawki i niezmienna w czasie, z małą zmiennością między- i wewnątrzosobniczą. Przy standardowym dawkowaniu dwa razy na dobę stan stacjonarny w osoczu osiągany jest po 3 dniach. Stężenie leku w osoczu wzrasta przy współczynniku kumulacji wynoszącym około 2.⁽⁸⁾

Stężenie lakozamidu w osoczu po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 200 mg jest podobne do stężenia w stanie stacjonarnym osiąganego po zastosowaniu doustnym dawki 100 mg dwa razy na dobę. Ta właściwość ma znaczenie praktyczne przy inicjacji leczenia.⁽⁹⁾

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Zależność od płci

Badania kliniczne wskazują, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stężenie lakozamidu w osoczu, co oznacza, że nie jest konieczne dostosowywanie dawki w zależności od płci pacjenta.⁽¹⁰⁾

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce lakozamidu. Wartość AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) dla lakozamidu zwiększa się wraz ze stopniem upośledzenia funkcji nerek:⁽¹¹⁾

• Zwiększenie o około 30% u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• Zwiększenie o około 60% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy

Wartość Cmax (maksymalne stężenie leku) pozostaje niezmieniona. Ważnym aspektem jest fakt, że lakozamid jest skutecznie usuwany z osocza podczas hemodializy – po 4-godzinnej sesji hemodializy wartość AUC lakozamidu zmniejsza się o około 50%. Z tego względu zaleca się podanie dodatkowej dawki leku po hemodializie.⁽¹²⁾

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami nerek obserwuje się kilkakrotny wzrost ekspozycji na metabolit O-desmetylowy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy nie są poddawani hemodializom, poziom tego metabolitu jest podwyższony i stale wzrasta w 24-godzinnym okresie obserwacji. Nie ustalono, czy większa ekspozycja na metabolit u tych pacjentów może przyczyniać się do wystąpienia działań niepożądanych, jednak nie wykryto jego aktywności farmakologicznej.⁽¹³⁾

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Child-Pugh) obserwuje się większe stężenia lakozamidu w osoczu – wartość AUC wzrasta o około 50% powyżej normy. Ta zwiększona ekspozycja częściowo wynika z towarzyszących zaburzeń czynności nerek u tych pacjentów. Oceniono, że spadek klirensu pozanerkowego u tych pacjentów odpowiada za około 20% wzrostu wartości AUC lakozamidu.⁽¹⁴⁾

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań farmakokinetyki lakozamidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.⁽¹⁵⁾

Pacjenci w podeszłym wieku

Przeprowadzono badanie z udziałem mężczyzn i kobiet w podeszłym wieku (w tym 4 pacjentów w wieku powyżej 75 lat), które wykazało, że wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn:^{75 lat, wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o odpowiednio około 30 i 50%.”>(16)}

• U mężczyzn w podeszłym wieku – wyższe o około 30%
• U kobiet w podeszłym wieku – wyższe o około 50%

Te różnice są częściowo związane z mniejszą masą ciała osób w podeszłym wieku. Po znormalizowaniu wartości względem masy ciała różnice wynosiły odpowiednio 26% i 23%. Dodatkowo zaobserwowano większą zmienność ekspozycji na lek w tej grupie pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku uczestniczących w badaniu klirens nerkowy lakozamidu był tylko nieznacznie zmniejszony.⁽¹⁷⁾

Ogólnie uważa się, że nie jest konieczne zmniejszanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku, chyba że jest to wskazane z powodu pogorszenia czynności nerek.⁽¹⁸⁾