Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lackepila 100 mg
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa lakozamidu wykazały, że stężenia leku w osoczu podczas toksykologicznych testów były zbliżone lub nieznacznie wyższe od tych obserwowanych u pacjentów, co wskazuje na ograniczony margines bezpieczeństwa. W badaniach na znieczulonych psach podawanie lakozamidu dożylnie powodowało istotne zmiany kardiologiczne, takie jak przejściowe wydłużenie odstępu PR i zespołu QRS oraz spadek ciśnienia tętniczego, co sugeruje hamujący wpływ na układ przewodzący serca. Dawkowanie w zakresie 15-60 mg/kg u psów i małp Cynomolgus potwierdziło zmniejszenie przewodzenia przedsionkowo-komorowego oraz blokady, co jest istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa kardiologicznego. W badaniach toksyczności wielokrotnego podania u szczurów zaobserwowano odwracalne zmiany w wątrobie przy dawkach około trzykrotnie przekraczających ekspozycję kliniczną, obejmujące przerost hepatocytów, wzrost masy wątroby oraz podwyższenie enzymów wątrobowych, cholesterolu i trójglicerydów, co wskazuje na ograniczoną hepatotoksyczność.
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lakozamidu
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa lakozamidu dostarczają istotnych informacji dotyczących potencjalnego wpływu leku na organizm przed wprowadzeniem do praktyki klinicznej. Należy podkreślić, że stężenia lakozamidu w osoczu uzyskane w badaniach toksyczności były podobne lub jedynie nieznacznie wyższe od stężeń obserwowanych u pacjentów leczonych tym lekiem, co wskazuje na niewielki margines ekspozycji u ludzi lub jego brak.1
Wpływ na układ sercowo-naczyniowy
W badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa prowadzonych na znieczulonych psach, którym podawano lakozamid drogą dożylną, zaobserwowano istotne zmiany w parametrach kardiologicznych. Odnotowano przejściowe wydłużenie odstępu PR i czasu trwania zespołu QRS, a także spadek ciśnienia tętniczego krwi. Efekty te przypisuje się najprawdopodobniej hamującemu wpływowi lakozamidu na czynność serca. Warto zaznaczyć, że opisane zmiany rozpoczynały się przy stężeniach odpowiadających maksymalnej zalecanej dawce klinicznej.2
Dalsze badania przeprowadzone na znieczulonych psach i małpach Cynomolgus po podaniu lakozamidu w dawkach 15-60 mg/kg masy ciała wykazały zmniejszenie przewodzenia przedsionkowego i komorowego, blok oraz rozkojarzenie przedsionkowo-komorowe. Obserwacje te potwierdzają wpływ leku na układ przewodzący serca.3
Toksyczność wątrobowa
W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu lakozamidu u szczurów zaobserwowano niewielkie, odwracalne zmiany w wątrobie. Zmiany te wystąpiły przy zastosowaniu dawek około trzykrotnie przewyższających ekspozycję kliniczną i obejmowały:
- Zwiększenie masy wątroby
- Przerost hepatocytów
- Zwiększenie stężeń enzymów wątrobowych w surowicy
- Podwyższenie poziomu cholesterolu całkowitego
- Podwyższenie poziomu trójglicerydów
Poza przerostem hepatocytów nie zaobserwowano innych istotnych zmian histopatologicznych w strukturze wątroby. Wskazuje to na ograniczony zakres potencjalnej hepatotoksyczności lakozamidu.4
Wpływ na rozród i rozwój potomstwa
Badania toksyczności lakozamidu na rozród i rozwój osobniczy, przeprowadzone na gryzoniach i królikach, nie wykazały działania teratogennego leku. Jednakże u szczurów zaobserwowano pewne niekorzystne efekty, takie jak:
- Wzrost liczby martwych urodzeń
- Zwiększona śmiertelność potomstwa w okresie okołoporodowym
- Nieznaczny spadek liczebności żywego miotu
- Zmniejszenie masy ciała potomstwa
Te niekorzystne efekty zaobserwowano przy dawkach wywołujących toksyczność u samic, które odpowiadały systemowym poziomom ekspozycji podobnym do spodziewanej ekspozycji klinicznej. Warto podkreślić, że dane dotyczące potencjalnej toksyczności lakozamidu dla zarodka i płodu oraz jego działania teratogennego są niewystarczające do pełnej charakterystyki, ponieważ nie można było zbadać wyższej ekspozycji u zwierząt ze względu na toksyczność dla samic.5
Przenikanie przez barierę łożyskową
Istotną obserwacją z badań przedklinicznych jest fakt, że lakozamid i/lub jego metabolity z łatwością przenikają przez barierę łożyskową u szczurów. Ta informacja może mieć znaczenie kliniczne przy rozważaniu stosowania leku u kobiet w ciąży.6
Tabela wyników badań przedklinicznych lakozamidu
| Rodzaj badania | Gatunek | Obserwowane efekty | Dawki/Ekspozycja |
|---|---|---|---|
| Farmakologia bezpieczeństwa układu sercowo-naczyniowego | Psy (znieczulone) | Wydłużenie odstępu PR, wydłużenie zespołu QRS, spadek ciśnienia tętniczego | Stężenia odpowiadające maksymalnej zalecanej dawce klinicznej |
| Farmakologia bezpieczeństwa układu przewodzącego serca | Psy i małpy Cynomolgus (znieczulone) | Zmniejszenie przewodzenia przedsionkowego i komorowego, blok i rozkojarzenie przedsionkowo-komorowe | 15-60 mg/kg masy ciała |
| Toksyczność wątrobowa | Szczury | Zwiększenie masy wątroby, przerost hepatocytów, wzrost enzymów wątrobowych, cholesterolu i trójglicerydów | Około 3-krotność ekspozycji klinicznej |
| Toksyczność reprodukcyjna | Szczury | Wzrost liczby martwych urodzeń, zgony okołoporodowe, spadek liczebności żywego miotu, zmniejszenie masy ciała potomstwa | Dawki toksyczne dla samic, ekspozycja podobna do klinicznej |
| Teratogenność | Gryzonie i króliki | Brak działania teratogennego | Różne poziomy dawkowania |
| Przenikanie przez barierę łożyskową | Szczury | Łatwe przenikanie lakozamidu i/lub jego metabolitów | Nie określono |
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.
- Dawkowanie i sposób podawania
- Działania niepożądane
- Interakcje leku
- Profil bezpieczeństwa leku
- Przeciwwskazania
- Przedawkowanie
- Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
- Skład i postać leku
- Specjalne ostrzeżenia
- Właściwości farmakodynamiczne
- Właściwości farmakokinetyczne
- Wpływ na płodność, ciążę i laktację
- Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
- Wskazania do stosowania