Właściwości farmakodynamiczne lakozamidu

Lakozamid, substancja czynna produktu leczniczego Lackepila, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, sklasyfikowany jako „inne leki przeciwpadaczkowe” (kod ATC: N03AX18). Jest to aminokwas funkcjonalizowany, posiadający strukturę chemiczną R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid, który wykazuje specyficzne działanie w obrębie układu nerwowego, wpływając na mechanizmy związane z pobudliwością neuronów.¹

Mechanizm działania

Chociaż dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego lakozamidu nie został w pełni wyjaśniony, badania elektrofizjologiczne in vitro dostarczyły cennych informacji o jego działaniu na poziomie komórkowym. Wykazano, że lakozamid w sposób wybiórczy nasila proces powolnej inaktywacji napięciowo-zależnych kanałów sodowych. Ten specyficzny mechanizm prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudliwych błon komórkowych neuronów, co ma kluczowe znaczenie w hamowaniu nieprawidłowej aktywności epileptycznej.²

Działania farmakodynamiczne

Działanie przeciwdrgawkowe lakozamidu zostało potwierdzone w szeregu modelach zwierzęcych. Substancja wykazuje skuteczność zarówno w modelach napadów częściowych, jak i pierwotnie uogólnionych oraz w modelach opóźnionego rozwoju procesu rozniecania (kindlingu). Co szczególnie istotne z punktu widzenia praktyki klinicznej, w badaniach przedklinicznych zaobserwowano, że lakozamid stosowany łącznie z innymi lekami przeciwpadaczkowymi wykazuje działanie synergistyczne lub addytywne. Efekt ten stwierdzono przy połączeniu z lewetyracetamem, karbamazepiną, fenytoiną, walproinianem sodu, lamotryginą, topiramatem oraz gabapentyną.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania lakozamidu

Skuteczność kliniczna lakozamidu została poddana kompleksowej ocenie w badaniach klinicznych dotyczących jego zastosowania zarówno w monoterapii, jak i w terapii wspomagającej leczenie padaczki.

Lakozamid w monoterapii

Skuteczność lakozamidu w monoterapii została udowodniona w obszernym badaniu porównawczym z karbamazepiną o kontrolowanym uwalnianiu (CR). Było to badanie przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, zaprojektowane w celu wykazania co najmniej równoważnej skuteczności (non-inferiority) lakozamidu. W badaniu wzięło udział 886 pacjentów w wieku ≥16 lat z nowo rozpoznaną lub niedawno zdiagnozowaną padaczką, u których występowały niesprowokowane napady padaczkowe częściowe lub częściowe wtórnie uogólnione.⁴

Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy leczonej karbamazepiną CR lub lakozamidem w formie tabletek. Dawkowanie opierało się na odpowiedzi klinicznej i mieściło się w zakresie 400-1200 mg/dobę dla karbamazepiny CR oraz 200-600 mg/dobę dla lakozamidu. Maksymalny czas trwania leczenia wynosił 121 tygodni, przy czym rzeczywisty okres terapii był uzależniony od odpowiedzi pacjenta na leczenie.⁵

Wyniki skuteczności leczenia oceniano na podstawie estymatorów czasu przeżycia Kaplana-Meiera. Częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy wyniosła 89,8% w grupie otrzymującej lakozamid i 91,1% w grupie leczonej karbamazepiną CR. Skorygowana różnica bezwzględna między metodami leczenia wyniosła -1,3% (95% przedział ufności: -5,5; 2,8). W dłuższej obserwacji, trwającej 12 miesięcy, częstość uwolnienia od napadów wyniosła 77,8% dla lakozamidu i 82,7% dla karbamazepiny CR.⁶

Lakozamid u pacjentów w podeszłym wieku

Szczególną uwagę poświęcono skuteczności lakozamidu u pacjentów w wieku podeszłym (≥65 lat), których w badaniu było 62 w grupie lakozamidu i 57 w grupie karbamazepiny CR. Częstość uwolnienia od napadów w okresie 6 miesięcy była podobna w obu grupach terapeutycznych i zbliżona do obserwowanej w populacji ogólnej. W tej grupie wiekowej dawka podtrzymująca lakozamidu wynosiła:

• 200 mg/dobę u 55 pacjentów (88,7%)
• 400 mg/dobę u 6 pacjentów (9,7%)
• powyżej 400 mg/dobę u 1 pacjenta (1,6%)

To wskazuje, że lakozamid może być skutecznie stosowany również u osób starszych, przy czym większość pacjentów w tej grupie wiekowej osiągnęła kontrolę napadów przy dawce 200 mg/dobę.⁷

Zmiana leczenia na monoterapię lakozamidem

Ocenę skuteczności i bezpieczeństwa zmiany dotychczasowego leczenia na monoterapię lakozamidem przeprowadzono w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, wykorzystującym historyczną grupę kontrolną. W badaniu wzięło udział 425 pacjentów w wieku 16-70 lat z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi, którzy stosowali wcześniej jeden lub dwa przeciwpadaczkowe produkty lecznicze w stałych dawkach. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej lakozamid w dawce 400 mg lub 300 mg na dobę (w stosunku 3:1).⁸

Po stopniowym zwiększaniu dawki lakozamidu i rozpoczęciu odstawiania wcześniej stosowanych leków przeciwpadaczkowych, monoterapię kontynuowano przez 57-105 dni (mediana 71 dni) u 71,5% pacjentów z grupy 400 mg/dobę i u 70,7% pacjentów z grupy 300 mg/dobę. Dane te wskazują na dobrą skuteczność lakozamidu w okresie przejścia z terapii złożonej na monoterapię, a także na możliwość utrzymania kontroli napadów w czasie tej zmiany.⁹

Lakozamid w terapii wspomagającej

Skuteczność lakozamidu jako leku wspomagającego potwierdzono w trzech wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych trwających 12 tygodni. Badania te obejmowały łącznie 1308 pacjentów z napadami częściowymi występującymi średnio od 23 lat. Oceniano w nich skuteczność i bezpieczeństwo lakozamidu podawanego jednocześnie z 1-3 innymi lekami przeciwpadaczkowymi u pacjentów z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi i częściowymi wtórnie uogólnionymi.¹⁰

Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzono, że lakozamid wykazuje zależną od dawki skuteczność w leczeniu wspomagającym. Odsetek pacjentów z co najmniej 50% redukcją częstości napadów padaczkowych wynosił:

Warto zauważyć, że chociaż w badaniach oceniano również dawkę 600 mg/dobę, która okazała się skuteczna, to jednak jej skuteczność była podobna do obserwowanej po dawce 400 mg/dobę, przy znacznie gorszej tolerancji ze względu na działania niepożądane dotyczące ośrodkowego układu nerwowego i przewodu pokarmowego. Z tego powodu maksymalna zalecana dawka lakozamidu wynosi 400 mg/dobę, a dawka 600 mg/dobę nie jest rekomendowana.¹¹

Dożylna dawka nasycająca lakozamidu

Właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania pojedynczej, dożylnej dawki nasycającej lakozamidu zbadano w wieloośrodkowym badaniu otwartym. Badanie to miało na celu ocenę bezpieczeństwa i tolerancji po szybkim włączeniu lakozamidu w pojedynczej dawce dożylnej (w tym 200 mg), a następnie po podaniu doustnym dawki odpowiadającej dawce dożylnej dwa razy na dobę. Badanie przeprowadzono jako terapię wspomagającą u dorosłych pacjentów w wieku od 16 do 60 lat z napadami częściowymi. Wyniki tego badania potwierdziły możliwość bezpiecznego stosowania lakozamidu w formie dożylnej jako metody szybkiego nasycenia organizmu lekiem w przypadkach, gdy konieczne jest natychmiastowe osiągnięcie stężenia terapeutycznego.¹²