Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania kwetiapiny – wprowadzenie

Preparat Kvelux SR (kwetiapina) stosowany jest w różnych wskazaniach psychiatrycznych, co wymaga indywidualnej oceny profilu bezpieczeństwa odpowiednio do rozpoznania u danego pacjenta oraz zastosowanej dawki. Ze względu na złożony profil działań niepożądanych konieczne jest przestrzeganie szeregu środków ostrożności oraz regularne monitorowanie stanu pacjenta podczas terapii.¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie zaleca się stosowania kwetiapiny u osób poniżej 18 roku życia ze względu na brak wystarczających danych uzasadniających jej stosowanie w tej grupie wiekowej. W badaniach klinicznych wykazano, że poza znanym profilem bezpieczeństwa określonym dla dorosłych, niektóre działania niepożądane występowały częściej u dzieci i młodzieży, w tym: zwiększony apetyt, zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy, wymioty, zapalenie błony śluzowej nosa i omdlenia. Ponadto u młodszych pacjentów obserwowano objawy, które mogą mieć dla nich inne następstwa, takie jak objawy pozapiramidowe i drażliwość. Dodatkowo zarejestrowano jeden objaw – podwyższone ciśnienie tętnicze krwi – którego nie obserwowano wcześniej w populacji osób dorosłych.²

Istotnym ograniczeniem jest fakt, że bezpieczeństwo długotrwałego stosowania kwetiapiny na wzrastanie i dojrzewanie oceniano tylko przez maksymalnie 26 tygodni. Nie są znane długoterminowe skutki leczenia w odniesieniu do rozwoju poznawczego i behawioralnego. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z udziałem młodych pacjentów ze schizofrenią, epizodami maniakalnymi w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego oraz depresją w przebiegu tego zaburzenia, stosowanie kwetiapiny wiązało się ze zwiększoną częstością objawów pozapiramidowych w porównaniu z grupą placebo.³

Ryzyko zachowań samobójczych i monitorowanie pacjentów

Depresja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, samookaleczenia oraz zachowań samobójczych. To podwyższone ryzyko utrzymuje się do momentu uzyskania znaczącej remisji. Ponieważ poprawa stanu klinicznego może nie nastąpić przez kilka pierwszych tygodni leczenia lub dłużej, pacjenci wymagają ścisłej obserwacji do czasu wystąpienia poprawy. Z doświadczeń klinicznych wynika, że ryzyko samobójstwa może paradoksalnie zwiększyć się we wczesnej fazie poprawy stanu klinicznego.⁴

Inne choroby psychiczne, w których stosuje się kwetiapinę, również mogą wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zachowań samobójczych. Ponadto mogą one współwystępować z epizodami ciężkiej depresji. W związku z tym, podczas leczenia pacjentów z innymi zaburzeniami psychicznymi należy stosować te same środki ostrożności, co w przypadku terapii ciężkiej depresji.⁵

Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub u których wcześniej występowały nasilone myśli samobójcze są obarczeni wyższym ryzykiem takich zachowań w przyszłości i wymagają szczególnie uważnego monitorowania podczas leczenia. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych związanych z zastosowaniem leków przeciwdepresyjnych u osób poniżej 25 lat w porównaniu z placebo.⁶

W trakcie leczenia kwetiapiną konieczne jest ścisłe nadzorowanie pacjentów, zwłaszcza na wczesnym etapie terapii i po zmianach dawkowania. Pacjentów i ich opiekunów należy poinformować o konieczności zwracania uwagi na wszelkie objawy klinicznego nasilenia choroby, zachowania lub myśli samobójcze oraz nietypowe zmiany zachowania, a w przypadku ich wystąpienia – o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem.⁷

W krótkoterminowych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z udziałem pacjentów z epizodami ciężkiej depresji w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego wykazano zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u młodych dorosłych (poniżej 25 lat) leczonych kwetiapiną w porównaniu z placebo (odpowiednio 3,0% vs. 0%). Podobnie, w badaniach klinicznych dotyczących ciężkiego zaburzenia depresyjnego, częstość zdarzeń związanych z samobójstwem u młodych dorosłych pacjentów poniżej 25 lat wynosiła 2,1% (3/144) dla kwetiapiny i 1,3% (1/75) dla placebo.⁸

Wyniki populacyjnego badania retrospektywnego dotyczącego stosowania kwetiapiny w leczeniu pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym wykazały zwiększone ryzyko samookaleczenia i samobójstwa u pacjentów w wieku 25-64 lat bez wcześniejszych epizodów samookaleczenia przyjmujących kwetiapinę.⁹

Ryzyko metaboliczne podczas terapii kwetiapiną

Biorąc pod uwagę obserwowane ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego w trakcie leczenia kwetiapiną, w tym zmiany masy ciała, stężenia glukozy we krwi oraz parametrów lipidowych, należy kontrolować te parametry u pacjentów na początku leczenia oraz regularnie oceniać je w trakcie terapii. W przypadku wystąpienia pogorszenia tych parametrów konieczne jest wdrożenie odpowiedniego postępowania zgodnie z aktualnymi standardami praktyki klinicznej.¹⁰

Objawy pozapiramidowe

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów wykazano, że stosowanie kwetiapiny wiązało się ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych (EPS) u pacjentów leczonych z powodu epizodów ciężkiej depresji w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego oraz ciężkich zaburzeń depresyjnych w porównaniu z grupą placebo.¹¹

Stosowanie kwetiapiny może wiązać się z rozwojem akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub niepokojącym uczuciem pobudzenia psychoruchowego oraz przymusem poruszania się, często z niemożnością siedzenia lub stania w miejscu. Ryzyko wystąpienia tych objawów jest największe w pierwszych tygodniach leczenia. U pacjentów, u których wystąpią takie objawy, zwiększanie dawki może być szkodliwe.¹²

Dyskinezy późne

W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych dyskinez późnych, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie kwetiapiny. Po przerwaniu leczenia objawy dyskinez późnych mogą się nasilić lub pojawić się po raz pierwszy.¹³

Senność i zawroty głowy

Terapia kwetiapiną wiąże się z występowaniem senności i podobnych objawów, takich jak uspokojenie. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z depresją w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego i ciężkiego zaburzenia depresyjnego, senność o nasileniu głównie łagodnym do umiarkowanego występowała zwykle w ciągu pierwszych 3 dni leczenia. Pacjenci, u których występuje senność o znacznym nasileniu, mogą wymagać częstszego kontaktu z lekarzem przez minimum 2 tygodnie od momentu pojawienia się senności lub do czasu jej ustąpienia. W niektórych przypadkach może być konieczne rozważenie przerwania leczenia.¹⁴

Niedociśnienie ortostatyczne

Leczenie kwetiapiną może powodować niedociśnienie ortostatyczne z towarzyszącymi zawrotami głowy, które podobnie jak senność, występują zwykle w początkowym okresie zwiększania dawki. Objawy te mogą zwiększać ryzyko przypadkowych urazów (upadków), szczególnie u osób w podeszłym wieku. Dlatego pacjentom należy zalecać zachowanie ostrożności do czasu poznania indywidualnej reakcji organizmu na lek.¹⁵

Kwetiapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z rozpoznanymi chorobami sercowo-naczyniowymi, chorobami naczyniowymi mózgu lub innymi stanami predysponującymi do niedociśnienia tętniczego. W przypadku wystąpienia niedociśnienia, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub wolniejsze jej zwiększanie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową.¹⁶

Zespół bezdechu sennego

U pacjentów leczonych kwetiapiną zgłaszano przypadki zespołu bezdechu sennego. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki o działaniu hamującym na ośrodkowy układ nerwowy, oraz u osób z czynnikami ryzyka bezdechu sennego w wywiadzie lub obecnie, takimi jak nadwaga/otyłość czy płeć męska.¹⁷

Napady drgawkowe

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie stwierdzono różnic w częstości występowania napadów drgawkowych między pacjentami otrzymującymi kwetiapinę a tymi, którzy otrzymywali placebo. Brak jest danych dotyczących częstości występowania napadów drgawkowych u pacjentów z zaburzeniami drgawkowymi w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia kwetiapiną pacjentów z napadami drgawkowymi w wywiadzie.¹⁸

Złośliwy zespół neuroleptyczny i zespół serotoninowy

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Złośliwy zespół neuroleptyczny jest powiązany ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych, w tym kwetiapiny. Do objawów klinicznych tego zespołu należą: hipertermia (wysoka gorączka), zmiany stanu psychicznego, sztywność mięśni, niestabilność układu autonomicznego oraz zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej. W przypadku wystąpienia tych objawów należy przerwać stosowanie kwetiapiny i wdrożyć odpowiednie leczenie.¹⁹

Zespół serotoninowy

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny i innych leków o działaniu serotoninergicznym, takich jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, może prowadzić do rozwoju zespołu serotoninowego – stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Jeśli skojarzone leczenie z innymi lekami serotoninergicznymi jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważne monitorowanie pacjenta, szczególnie na początku terapii i podczas zwiększania dawek.²⁰

Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować zmiany stanu psychicznego, niestabilność autonomiczną, zaburzenia nerwowo-mięśniowe i/lub objawy żołądkowo-jelitowe. W przypadku podejrzenia zespołu serotoninowego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie leku, w zależności od nasilenia objawów.²¹

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny opisywano ciężką neutropenię (liczba neutrofilów <0,5 x 10⁹/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii występowała w ciągu kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Nie stwierdzono wyraźnej zależności od dawki leku. W okresie po wprowadzeniu do obrotu niektóre przypadki neutropenii zakończyły się zgonem.²²

Potencjalnymi czynnikami ryzyka neutropenii są: wcześniejsza mała liczba białych krwinek oraz polekowa neutropenia w wywiadzie. Jednak zdarzało się, że neutropenia występowała u pacjentów bez wcześniej zidentyfikowanych czynników ryzyka. Leczenie kwetiapiną należy przerwać u pacjentów z liczbą neutrofilów poniżej 1,0 x 10⁹/l. Pacjentów tych należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia oraz kontrolować liczbę neutrofilów (aż do przekroczenia wartości 1,5 x 10⁹/l).²³

U pacjentów z objawami zakażenia lub gorączką należy rozważyć możliwość wystąpienia neutropenii, zwłaszcza jeśli nie stwierdza się oczywistych czynników predysponujących. W takich przypadkach należy wdrożyć odpowiednie postępowanie zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.²⁴

Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie objawów wskazujących na agranulocytozę lub zakażenie (np. gorączka, osłabienie, letarg lub ból gardła) występujących w dowolnym momencie trwania leczenia kwetiapiną. U tych pacjentów należy natychmiast oznaczyć liczbę białych krwinek i bezwzględną liczbę neutrofilów, szczególnie przy braku predysponujących czynników.²⁵

Działanie przeciwcholinergiczne (muskarynowe)

Norkwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny, wykazuje umiarkowane do silnego powinowactwo do kilku podtypów receptorów muskarynowych. Może to powodować działania niepożądane wynikające z działania przeciwcholinergicznego, zarówno przy stosowaniu kwetiapiny w zalecanych dawkach, jak i podczas jednoczesnego stosowania z innymi lekami o działaniu cholinolitycznym oraz w przypadkach przedawkowania.²⁶

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów otrzymujących inne leki o działaniu przeciwcholinergicznym. Ponadto należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z obecnym lub przebytym zastojem moczu, klinicznie istotnym przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością jelit lub podobnymi schorzeniami, podwyższonym ciśnieniem śródgałkowym lub jaskrą z wąskim kątem przesączania.²⁷

Interakcje z innymi lekami

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, prowadzi do znacznego zmniejszenia stężenia kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność terapii. Pacjenci przyjmujący leki indukujące enzymy wątrobowe mogą być leczeni kwetiapiną tylko wtedy, gdy lekarz uzna, że potencjalne korzyści przewyższają ryzyko związane z odstawieniem induktorów. Wszelkie zmiany w stosowaniu induktorów powinny następować stopniowo. W razie konieczności można rozważyć zastąpienie ich lekami, które nie mają właściwości induktorów enzymatycznych (np. walproinian sodu).²⁸

Kontrola masy ciała i parametrów metabolicznych

Masa ciała

U pacjentów leczonych kwetiapiną obserwowano zwiększenie masy ciała. Należy regularnie kontrolować masę ciała pacjenta i w uzasadnionych przypadkach klinicznych wdrożyć odpowiednie postępowanie zgodne z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych.²⁹

Hiperglikemia

W rzadkich przypadkach podczas leczenia kwetiapiną opisywano hiperglikemię i/lub rozwój bądź nasilenie cukrzycy, która niekiedy związana była z kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym przypadki zakończone zgonem. Czasami zwiększeniu masy ciała, które może być czynnikiem ryzyka, towarzyszyło pogorszenie parametrów glikemicznych.³⁰

Zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne zgodnie z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych. Pacjentów leczonych jakimkolwiek lekiem przeciwpsychotycznym, w tym kwetiapiną, należy obserwować pod kątem objawów hiperglikemii (takich jak polidypsja, poliuria, polifagia i osłabienie), a u pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka jej wystąpienia należy regularnie kontrolować wyrównanie glikemii. Należy również systematycznie monitorować masę ciała pacjentów.³¹

Lipidy

W badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny obserwowano niekorzystne zmiany w profilu lipidowym: zwiększenie stężenia triglicerydów, cholesterolu LDL i cholesterolu całkowitego oraz zmniejszenie stężenia cholesterolu HDL. W przypadku klinicznie istotnych zmian należy wdrożyć odpowiednie postępowanie zgodnie z aktualnymi standardami praktyki klinicznej.³²

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych oraz podczas stosowania zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego, kwetiapina nie powodowała trwałego wydłużenia całkowitego odstępu QT. Jednakże w okresie po wprowadzeniu do obrotu odnotowywano przypadki wydłużenia odstępu QT po stosowaniu dawek terapeutycznych oraz po przedawkowaniu.³³

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność przepisując kwetiapinę pacjentom z chorobami sercowo-naczyniowymi lub wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Ostrożność zalecana jest również podczas jednoczesnego stosowania kwetiapiny z lekami wydłużającymi odstęp QT lub innymi lekami przeciwpsychotycznymi, szczególnie u osób w podeszłym wieku, pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, hipokaliemią lub hipomagnezemią.³⁴

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

Zarówno w trakcie badań klinicznych, jak i w okresie po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu notowano rozwój kardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego. U pacjentów z podejrzeniem tych stanów należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną.³⁵

Ciężkie skórne działania niepożądane

Podczas leczenia kwetiapiną bardzo rzadko zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), ostrą uogólnioną osutkę krostkową (AGEP), rumień wielopostaciowy (EM) oraz reakcję polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Te stany mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu.³⁶

Ciężkie reakcje skórne często objawiają się jednym lub więcej z następujących objawów: rozległa wysypka skórna (często swędząca lub związana z krostami), złuszczające zapalenie skóry, gorączka, powiększenie węzłów chłonnych oraz możliwa eozynofilia lub neutrofilia. Większość z tych reakcji wystąpiła w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia kwetiapiną, niektóre reakcje DRESS pojawiały się w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia terapii.³⁷

W przypadku pojawienia się objawów sugerujących ciężkie reakcje skórne, należy natychmiast przerwać stosowanie kwetiapiny i rozważyć alternatywne metody leczenia.³⁸

Objawy z odstawienia

Po nagłym przerwaniu stosowania kwetiapiny opisywano objawy z odstawienia, takie jak: bezsenność, nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. W związku z tym zaleca się stopniowe odstawianie leku przez okres co najmniej 1-2 tygodni.³⁹

Szczególne grupy pacjentów – osoby w podeszłym wieku

Pacjenci z otępieniem

Kwetiapina nie jest zatwierdzona do leczenia psychozy związanej z otępieniem. W randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów z otępieniem leczonych niektórymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi stwierdzono około 3-krotnie zwiększone ryzyko zdarzeń niepożądanych naczyniowo-mózgowych. Mechanizm tego zwiększonego ryzyka nie jest znany, jednak nie można wykluczyć podobnego efektu dla innych leków przeciwpsychotycznych lub innych grup pacjentów. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru mózgu.⁴⁰

W metaanalizie dotyczącej atypowych leków przeciwpsychotycznych stwierdzono, że u pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi związanymi z otępieniem ryzyko zgonu jest większe niż w grupie otrzymującej placebo. W dwóch 10-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo dotyczących stosowania kwetiapiny w tej samej populacji (n=710, średni wiek 83 lata, zakres 56-99 lat), częstość zgonów w grupie pacjentów leczonych kwetiapiną wynosiła 5,5%, a w grupie placebo 3,2%. Przyczyny zgonów były różnorodne i zgodne z oczekiwaniami dla tej populacji.⁴¹

Pacjenci z chorobą Parkinsona/parkinsonizmem

Wyniki retrospektywnego badania populacyjnego dotyczącego stosowania kwetiapiny w leczeniu pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym wykazały zwiększone ryzyko zgonu wśród pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Tej zależności nie zaobserwowano, gdy z analizy wykluczono pacjentów z chorobą Parkinsona. Dlatego zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas przepisywania kwetiapiny osobom w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona.⁴²

Zaburzenia połykania, zaparcia i niedrożność jelit

Podczas stosowania kwetiapiny notowano zaburzenia połykania (dysfagia). U pacjentów z ryzykiem zachłystowego zapalenia płuc zaleca się ostrożność podczas stosowania tego leku.⁴³

Zaparcie stanowi czynnik ryzyka niedrożności jelit. Podczas stosowania kwetiapiny obserwowano zarówno zaparcia, jak i przypadki niedrożności jelit. Odnotowano także przypadki zakończone zgonem u pacjentów z wysokim ryzykiem niedrożności, w tym u osób przyjmujących jednocześnie wiele leków zmniejszających perystaltykę jelit i/lub pacjentów, którzy mogli nie zgłaszać objawów zaparcia. W przypadku pacjentów z niedrożnością jelit należy wdrożyć odpowiednie, pilne postępowanie i ściśle monitorować ich stan.⁴⁴

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych odnotowywano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Ponieważ u pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka ŻChZZ, przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia kwetiapiną należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka tej choroby i wdrożyć odpowiednie działania zapobiegawcze.⁴⁵

Zapalenie trzustki

Przypadki zapalenia trzustki odnotowywano zarówno w badaniach klinicznych, jak i w okresie po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu. W doniesieniach po wprowadzeniu leku na rynek, choć nie wszystkie przypadki były obciążone czynnikami ryzyka, u wielu pacjentów stwierdzano znane czynniki związane z zapaleniem trzustki, takie jak podwyższone stężenie triglicerydów, kamica żółciowa i spożywanie alkoholu.⁴⁶

Dodatkowe informacje

Dane dotyczące stosowania kwetiapiny w skojarzeniu z diwalproeksem lub litem w leczeniu umiarkowanych do ciężkich ostrych epizodów maniakalnych są ograniczone, jednakże leczenie skojarzone było dobrze tolerowane. Dostępne dane wskazują na działanie addycyjne w trzecim tygodniu leczenia.⁴⁷

Laktoza

Tabletki Kvelux SR zawierają laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.⁴⁸

Stosowanie niezgodne z wskazaniami i nadużywanie

Odnotowano przypadki stosowania kwetiapiny niezgodnie ze wskazaniami. Należy zachować szczególną ostrożność przepisując ten lek pacjentom z historią nadużywania alkoholu lub leków.⁴⁹