Właściwości farmakokinetyczne leku Kvelux SR

Lek Kvelux SR zawiera substancję czynną kwetiapinę w postaci kwetiapiny fumaranu w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu, dostępnych w dawkach 50 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg i 400 mg. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego preparatu, istotnych z punktu widzenia praktyki klinicznej.¹

Wchłanianie kwetiapiny

Kwetiapina po podaniu doustnym charakteryzuje się dobrym wchłanianiem. W przypadku tabletek o przedłużonym uwalnianiu Kvelux SR, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) zarówno kwetiapiny, jak i jej aktywnego metabolitu norkwetiapiny, osiągane jest po około 6 godzinach od przyjęcia leku (Tmax).² W stanie stacjonarnym, maksymalne molowe stężenie norkwetiapiny (aktywnego metabolitu) stanowi około 35% stężenia kwetiapiny.³

Farmakokinetyka kwetiapiny i norkwetiapiny wykazuje charakter liniowy i proporcjonalny do dawki w zakresie do 800 mg podawanych raz na dobę.⁴ Porównując kwetiapinę w postaci o przedłużonym uwalnianiu (podawaną raz na dobę) z kwetiapiną o natychmiastowym uwalnianiu (podawaną w tej samej dawce dobowej, ale w dwóch podzielonych dawkach), wartość pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) jest równoważna. Jednakże maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest o 13% niższe w stanie stacjonarnym dla postaci o przedłużonym uwalnianiu.⁵ Dodatkowo, wartość AUC dla norkwetiapiny jest o 18% mniejsza w przypadku formy o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z formą o natychmiastowym uwalnianiu.⁶

Wpływ pokarmu na biodostępność

Badania wpływu pokarmu na biodostępność kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu wykazały istotne statystycznie zwiększenie parametrów farmakokinetycznych przy spożyciu posiłku bogatego w tłuszcze. Wartość Cmax wzrasta o około 50%, a AUC o około 20%.⁷ Należy zaznaczyć, że nie można wykluczyć jeszcze większego wpływu posiłku bogatotłuszczowego na kwetiapinę w tej postaci farmaceutycznej.⁸ Dla porównania, lekki posiłek nie wywiera znaczącego wpływu na wartości Cmax i AUC kwetiapiny.⁹ Z tego względu zaleca się przyjmowanie kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu (Kvelux SR) raz na dobę bez posiłku.¹⁰

Dystrybucja leku

Kwetiapina wiąże się z białkami osocza w około 83%, co determinuje jej dystrybucję w organizmie.¹¹

Metabolizm kwetiapiny

Kwetiapina podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Po podaniu kwetiapiny znakowanej radioizotopem, mniej niż 5% podanej substancji wydalane jest w postaci niezmienionej w moczu lub kale.¹²

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm kwetiapiny z udziałem układu cytochromu P450 jest izoenzym CYP3A4. Ten sam izoenzym odgrywa kluczową rolę w procesach wytwarzania i eliminacji norkwetiapiny.¹³

W badaniach in vitro stwierdzono, że kwetiapina oraz niektóre jej metabolity (w tym norkwetiapina) są słabymi inhibitorami aktywności kilku izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Efekt ten obserwowano jednak wyłącznie przy stężeniach około 5-50 razy większych niż stężenia występujące po zastosowaniu u ludzi dawek dobowych w zakresie 300-800 mg.¹⁴ W związku z tym, bazując na wynikach badań in vitro, uznaje się za mało prawdopodobne, aby kwetiapina powodowała klinicznie istotne zahamowanie metabolizmu innych leków zależnego od cytochromu P450, stosowanych jednocześnie.¹⁵

Co ciekawe, badania na zwierzętach sugerują, że kwetiapina może pobudzać aktywność enzymów cytochromu P450.¹⁶ Jednak specyficzne badania interakcji przeprowadzone u pacjentów z psychozą nie wykazały zwiększenia aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny.¹⁷

Wydalanie kwetiapiny

Okres półtrwania kwetiapiny w fazie eliminacji wynosi około 7 godzin, natomiast dla norkwetiapiny jest to około 12 godzin.¹⁸ Drogi wydalania obejmują przede wszystkim układ moczowy (około 73% znakowanego leku) oraz w mniejszym stopniu układ pokarmowy (21% w kale). Z całkowitej radioaktywności mniej niż 5% odpowiada niezmienionemu lekowi.¹⁹ Ponadto, mniej niż 5% średniej dawki frakcji wolnej kwetiapiny i czynnego metabolitu osoczowego (norkwetiapiny) wydalane jest z moczem.²⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Różnice związane z płcią

Nie stwierdzono istotnych różnic w farmakokinetyce kwetiapiny w zależności od płci. Zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet parametry farmakokinetyczne są takie same.²¹

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie klirensu kwetiapiny o około 30-50% w porównaniu z osobami dorosłymi w przedziale wiekowym 18-65 lat.²² Ta różnica może mieć istotne znaczenie kliniczne i wskazywać na potrzebę dostosowania dawkowania w tej grupie wiekowej.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min/1,73 m²) średni klirens osoczowy kwetiapiny jest zmniejszony o około 25%. Jednak istotne jest, że indywidualne wartości klirensu pozostają w przedziale wartości obserwowanych u osób zdrowych.²³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U osób z zaburzeniami czynności wątroby (stabilna marskość poalkoholowa) obserwuje się zmniejszenie średniego klirensu osoczowego kwetiapiny o około 25%.²⁴ Ze względu na fakt, że kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, u pacjentów z zaburzeniami jej czynności można oczekiwać zwiększenia stężenia leku w osoczu. W tych przypadkach może być konieczne dostosowanie dawki.²⁵

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne dla dzieci i młodzieży pochodzą z badań przeprowadzonych u 9 dzieci w wieku 10-12 lat oraz 12 osób młodocianych otrzymujących stałe dawki kwetiapiny 400 mg dwa razy na dobę.²⁶ W stanie stacjonarnym, znormalizowane według dawki stężenie kwetiapiny w osoczu u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) było zasadniczo podobne do obserwowanego u dorosłych. Jednakże maksymalne stężenie (Cmax) u dzieci mieściło się w górnej części zakresu wartości obserwowanych u dorosłych.²⁷

Co istotne, wartości AUC i Cmax dla norkwetiapiny (aktywnego metabolitu) były znacząco wyższe u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi:

• U dzieci w wieku 10-12 lat: wartości były większe o około 62% (AUC) i 49% (Cmax) w porównaniu z dorosłymi.²⁸
• U młodzieży w wieku 13-17 lat: wartości były większe o około 28% (AUC) i 14% (Cmax) w porównaniu z dorosłymi.²⁹

Należy podkreślić, że dla kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu (Kvelux SR) nie ma dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży.³⁰