Właściwości farmakodynamiczne leku Kvelux SR – mechanizm działania

Kwetiapina, główna substancja czynna Kvelux SR, należy do grupy atypowych leków przeciwpsychotycznych, sklasyfikowanych jako pochodne diazepiny, oksazepiny i tiazepiny (kod ATC: N05AH04). Kwetiapina oraz jej aktywny metabolit – norkwetiapina – wykazują złożone działanie na różne receptory neuroprzekaźnikowe w mózgu.¹

Profil receptorowy kwetiapiny i norkwetiapiny charakteryzuje się:

• Powinowactwem do receptorów serotoninergicznych (5HT2)
• Powinowactwem do receptorów dopaminergicznych D1 i D2
• Większym powinowactwem do receptorów 5HT2 niż do D2, co odpowiada za właściwości przeciwpsychotyczne i mniejsze nasilenie pozapiramidowych działań niepożądanych
• Dużym powinowactwem do receptorów histaminergicznych
• Dużym powinowactwem do receptorów alfa-1-adrenergicznych
• Umiarkowanym powinowactwem do receptorów alfa-2-adrenergicznych
• Brakiem lub niewielkim powinowactwem do receptorów muskarynowych w przypadku kwetiapiny
• Umiarkowanym do dużego powinowactwem do receptorów muskarynowych w przypadku norkwetiapiny²

Norkwetiapina wykazuje dodatkowo właściwości charakterystyczne dla leków przeciwdepresyjnych poprzez:

• Hamowanie transportera noradrenaliny
• Częściowe działanie agonistyczne wobec receptorów serotoninowych 5HT1A³

Aktywność farmakologiczna w badaniach eksperymentalnych

W badaniach przedklinicznych kwetiapina wykazuje charakterystyczną dla atypowych leków przeciwpsychotycznych aktywność farmakologiczną:

• Aktywność w testach na działanie przeciwpsychotyczne
• Hamowanie aktywności agonistów dopaminy (oceniane metodami elektrofizjologicznymi i behawioralnymi)
• Zwiększanie stężenia metabolitów dopaminy (wskaźnik blokady receptorów D2)
• Niewielkie działanie kataleptyczne po długotrwałym stosowaniu
• Wybiórczą blokadę neuronów mezolimbicznych zawierających dopaminę, bez istotnego wpływu na neurony nigrostriatalne
• Minimalny wpływ na wywoływanie dystonii u małp kapucynek, niezależnie od wcześniejszego uwrażliwienia haloperydolem⁴

Skuteczność kliniczna Kvelux SR w różnych wskazaniach

Schizofrenia

Kvelux SR (kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu) wykazał skuteczność w leczeniu schizofrenii w:

• 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla schizofrenii
• Badaniu z aktywną kontrolą, w którym klinicznie stabilnych pacjentów ambulatoryjnych przestawiono z kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu na kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu⁵

W badaniu kontrolowanym placebo, kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu w dawkach dobowych 400 mg, 600 mg oraz 800 mg wiązała się ze statystycznie istotnym zmniejszeniem objawów psychotycznych w skali PANSS (Positive and Negative Symptoms Scale), przy czym wyższe dawki (600 mg i 800 mg) wykazywały większą skuteczność niż dawka 400 mg.⁶

W długoterminowym badaniu u pacjentów ze schizofrenią w stabilnym stanie, kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu skuteczniej niż placebo zapobiegała nawrotom choroby. Szacowane ryzyko nawrotu po 6 miesiącach leczenia wynosiło 14,3% w grupie otrzymującej kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu wobec 68,2% w grupie placebo przy średniej dawce 669 mg.⁷

Zaburzenie afektywne dwubiegunowe

Kvelux SR wykazał skuteczność w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego w następujących sytuacjach klinicznych:

Epizody maniakalne:

• W dwóch badaniach u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich epizodami maniakalnymi kwetiapina w monoterapii wykazała większą skuteczność niż placebo w ograniczeniu objawów manii po 3 i 12 tygodniach
• W dodatkowym 3-tygodniowym badaniu kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu (400-800 mg/dobę, średnio 600 mg) wykazała znacząco większą skuteczność niż placebo⁸

Epizody depresyjne:

• W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z epizodami depresyjnymi w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego I lub II typu, kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu w dawce 300 mg/dobę była skuteczniejsza niż placebo w zmniejszeniu wartości w skali depresji MADRS (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale)
• W 4 dodatkowych 8-tygodniowych badaniach klinicznych, kwetiapina o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 300 mg i 600 mg wykazała znacząco większą skuteczność niż placebo w leczeniu epizodów depresyjnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego⁹

Zapobieganie nawrotom:

• W dwóch badaniach oceniających skuteczność kwetiapiny w skojarzeniu z lekami stabilizującymi nastrój wykazano, że leczenie skojarzone skuteczniej niż monoterapia lekami normotymicznymi wydłużało czas do nawrotu epizodu manii, depresji lub mieszanego
• W długoterminowym badaniu (trwającym do 2 lat), kwetiapina skuteczniej niż placebo wydłużała czas do nawrotu epizodów manii, depresji lub mieszanych u pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym typu I¹⁰

Ciężkie zaburzenie depresyjne

Kvelux SR został przebadany w leczeniu ciężkiego zaburzenia depresyjnego:

• W dwóch krótkotrwałych (6 tygodni) badaniach u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na co najmniej jeden lek przeciwdepresyjny, kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu w dawce dobowej 150 mg i 300 mg, podawana jako lek uzupełniający trwające leczenie przeciwdepresyjne, skuteczniej niż leki przeciwdepresyjne stosowane w monoterapii zmniejszała objawy depresji oceniane w skali MADRS¹¹

Warto podkreślić, że Kvelux SR jest wskazany tylko jako leczenie uzupełniające w ciężkim zaburzeniu depresyjnym, jednak przeprowadzono również badania nad jego stosowaniem w monoterapii:

• W trzech z czterech krótkotrwałych badań monoterapii, kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 50 mg, 150 mg i 300 mg bardziej skutecznie niż placebo zmniejszała objawy depresji
• W badaniu z udziałem osób w podeszłym wieku (66-89 lat) z ciężkim zaburzeniem depresyjnym, kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu (50-300 mg/dobę) skuteczniej niż placebo zmniejszała objawy depresji¹²

Bezpieczeństwo kliniczne Kvelux SR

Objawy pozapiramidowe

Częstość występowania objawów pozapiramidowych podczas stosowania kwetiapiny różniła się w zależności od leczonego schorzenia:

Większość poszczególnych objawów pozapiramidowych (jak akatyzja, drżenie, dyskineza, dystonia, niepokój ruchowy) wystąpiła u mniej niż 4% pacjentów w każdej z grup badanych.¹³

Wpływ na masę ciała

W krótkotrwałych badaniach (3-8 tygodni) z zastosowaniem stałej dawki dobowej kwetiapiny zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie masy ciała:

• Dawka 50 mg/dobę: średnio +0,8 kg
• Dawka 600 mg/dobę: średnio +1,4 kg
• Dawka 800 mg/dobę: mniejszy przyrost
• Placebo: średnio +0,2 kg

Odsetek pacjentów, u których masa ciała zwiększyła się o co najmniej 7%, wyniósł:

• Dawka 50 mg/dobę: 5,3% pacjentów
• Dawka 400 mg/dobę: 15,5% pacjentów
• Dawki 600 mg i 800 mg/dobę: mniejszy odsetek
• Placebo: 3,7% pacjentów¹⁴

Bezpieczeństwo leczenia skojarzonego

W 6-tygodniowym badaniu porównującym połączenie kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu z litem oraz kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu z placebo u pacjentów z ostrą manią wykazano:

• Więcej działań niepożądanych w grupie otrzymującej dodatkowy lit (63%) niż placebo (48%)
• Częstsze występowanie objawów pozapiramidowych w grupie z litem (16,8%) niż z placebo (6,6%), głównie drżenia (15,6% vs 4,9%)
• Większą częstość senności przy dodatkowym licie (12,7%) niż placebo (5,5%)
• Większy odsetek pacjentów ze zwiększeniem masy ciała o co najmniej 7% w grupie otrzymującej dodatkowy lit (8,0%) w porównaniu z placebo (4,7%)¹⁵

Wpływ na parametry hematologiczne

W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l, zmniejszenie liczby neutrofilów poniżej 1,5 x 10⁹/l wystąpiło u 1,9% pacjentów leczonych kwetiapiną i 1,5% pacjentów otrzymujących placebo. Częstość zmiany do poziomu >0,5-<1,0 x 10⁹/l była taka sama (0,2%) u pacjentów leczonych kwetiapiną i placebo.^0,5-16

Wpływ na hormony tarczycy

Leczenie kwetiapiną wiązało się z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hormonów tarczycy:

• Częstość zmiany stężenia TSH wynosiła 3,2% dla kwetiapiny wobec 2,7% dla placebo
• Powiązane i mogące mieć istotne znaczenie klinicznie zmiany stężeń T3 lub T4 i TSH występowały rzadko
• Obserwowane zmiany stężenia hormonów tarczycy nie wiązały się z klinicznymi objawami niedoczynności tarczycy
• Zmniejszenie stężenia całkowitej i wolnej T4 było największe w pierwszych 6 tygodniach stosowania kwetiapiny, bez dalszego zmniejszenia podczas długotrwałego leczenia
• Przerwanie leczenia kwetiapiną powodowało powrót stężenia całkowitej i wolnej T4 do wartości prawidłowych w około 2/3 przypadków¹⁷

Zaćma (zmętnienie soczewki)

W badaniu klinicznym przeprowadzonym w celu określenia potencjału wywoływania zaćmy, porównującym kwetiapinę (w dawce 200-800 mg/dobę) z rysperydonem (2-8 mg/dobę) u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniem schizoafektywnym, odsetek pacjentów, u których po co najmniej 21-miesięcznej ekspozycji na leki stwierdzono zmętnienie soczewki wyższego stopnia, nie był większy w grupie otrzymującej kwetiapinę (4%) niż w grupie leczonej rysperydonem (10%).¹⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Skuteczność kwetiapiny badano u dzieci i młodzieży w następujących wskazaniach:

Mania w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym:

• W 3-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 284 pacjentów z USA w wieku 10-17 lat (około 45% z dodatkowym ADHD)
• Dawki docelowe wynosiły 400-600 mg/dobę
• Kwetiapina wykazała statystycznie istotną poprawę w skali YMRS (Young Mania Rating Scale) w porównaniu z placebo¹⁹

Schizofrenia:

• W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u 222 pacjentów w wieku 13-17 lat
• Dawki docelowe wynosiły 400-800 mg/dobę
• Różnica w średniej zmianie LS w skali PANSS (substancja czynna minus placebo) wynosiła -8,16 dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę i -9,29 dla kwetiapiny w dawce 800 mg/dobę²⁰

Bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa kwetiapiny u dzieci i młodzieży charakteryzował się:

Objawy pozapiramidowe:

Zwiększenie masy ciała: Odsetek pacjentów, u których masa ciała zwiększyła się o co najmniej 7%, wyniósł:

• W grupie ze schizofrenią: 17% (kwetiapina) vs 2,5% (placebo)
• W grupie z manią dwubiegunową: 13,7% (kwetiapina) vs 6,8% (placebo)

Zdarzenia związane z samobójstwem:

• W grupie ze schizofrenią: 1,4% (kwetiapina) vs 1,3% (placebo)
• W grupie z manią/depresją dwubiegunową: 1,0% (kwetiapina) vs 0% (placebo)²¹

Dodatkowe dane z 26-tygodniowego, otwartego badania będącego przedłużeniem krótkotrwałych badań wskazały na następujące problemy bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży:

• Zwiększenie ciśnienia tętniczego
• Zwiększony apetyt
• Objawy pozapiramidowe
• Zwiększenie stężenia prolaktyny²²