Właściwości farmakodynamiczne leku Kostarox

Etorykoksyb, substancja czynna leku Kostarox, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, niesteroidowe, koksyby (kod ATC: M01AH05). Charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania oraz profilem skuteczności klinicznej w różnych wskazaniach terapeutycznych, co zostało potwierdzone w licznych badaniach klinicznych.¹

Mechanizm działania

Etorykoksyb jest doustnym, wybiórczym inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2) w zakresie dawek klinicznych. W badaniach farmakologicznych wykazano, że w dawkach do 150 mg na dobę etorykoksyb powoduje zależne od dawki hamowanie aktywności COX-2, nie wpływając jednocześnie na aktywność COX-1. Ta selektywność przekłada się na korzystny profil działania – substancja nie hamuje syntezy prostaglandyn w żołądku i nie wywiera wpływu na czynność płytek krwi.²

Cyklooksygenaza jest kluczowym enzymem odpowiedzialnym za biosyntezę prostaglandyn. Występuje w dwóch izoformach: COX-1 i COX-2. COX-2 jest izoenzymem indukowanym przez czynniki prozapalne i odpowiada za syntezę prostanoidowych mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki. Poza funkcją w procesach zapalnych, COX-2 uczestniczy również w fizjologicznych procesach takich jak:

• owulacja
• zagnieżdżanie się komórki jajowej
• zamknięcie przewodu tętniczego u płodu
• regulacja czynności nerek
• funkcje ośrodkowego układu nerwowego (indukowanie gorączki, percepcja bólu, funkcje poznawcze)

Cyklooksygenaza-2 może także brać udział w procesie gojenia się wrzodów. Chociaż wykryto ją w tkankach otaczających wrzody żołądka, nie ustalono jednoznacznie jej roli w gojeniu się wrzodów u ludzi.³

Skuteczność kliniczna

Choroba zwyrodnieniowa stawów (ChZS)

W chorobie zwyrodnieniowej stawów etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę powodował znamienną poprawę w zakresie zmniejszania bólu oraz w ocenie statusu choroby dokonywanej przez pacjentów. Korzystne efekty terapeutyczne obserwowano już w drugiej dobie leczenia, a ich utrzymywanie się potwierdzono w badaniach trwających do 52 tygodni. W badaniach oceniających dawkę 30 mg raz na dobę również wykazano przewagę etorykoksybu nad placebo w 12-tygodniowym okresie terapii. Porównanie dawek wykazało, że etorykoksyb w dawce 60 mg zapewniał istotnie większą poprawę niż dawka 30 mg w odniesieniu do wszystkich trzech pierwszorzędowych punktów końcowych podczas 6-tygodniowego leczenia. Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność etorykoksybu w dawce 30 mg w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk.⁴

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)

W reumatoidalnym zapaleniu stawów etorykoksyb stosowany w dawkach 60 mg i 90 mg raz na dobę wykazywał znamienną skuteczność w zmniejszaniu bólu, stanu zapalnego oraz poprawie mobilności pacjentów. W badaniach klinicznych korzystne efekty utrzymywały się przez cały 12-tygodniowy okres terapii. W bezpośrednim porównaniu dawek wykazano, że zarówno etorykoksyb w dawce 60 mg, jak i 90 mg przewyższał skutecznością placebo, przy czym dawka 90 mg była bardziej efektywna w całkowitej ocenie bólu dokonywanej przez pacjentów (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm), ze średnią poprawą o -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm).⁵

Dna moczanowa

U pacjentów z okresami zaostrzenia stanu zapalnego stawów w przebiegu dny moczanowej etorykoksyb w dawce 120 mg raz na dobę stosowany przez 8 dni wykazywał skuteczność porównywalną do indometacyny podawanej w dawce 50 mg trzy razy na dobę w łagodzeniu umiarkowanego i ciężkiego bólu stawów oraz stanu zapalnego. Istotny efekt przeciwbólowy obserwowano już po czterech godzinach od rozpoczęcia leczenia.⁶

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

W zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę prowadził do znamiennej poprawy w zakresie redukcji bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, zesztywnienia oraz poprawy funkcjonalnej pacjentów. Korzyści kliniczne obserwowano już w drugim dniu terapii i utrzymywały się przez cały 52-tygodniowy okres obserwacji. W badaniu porównującym dawki 60 mg i 90 mg stwierdzono, że skuteczność etorykoksybu w obu dawkach była porównywalna do skuteczności naproksenu w dawce dobowej 1000 mg. Warto zaznaczyć, że u pacjentów, u których nie uzyskano adekwatnej odpowiedzi na dawkę 60 mg stosowaną przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg na dobę powodowało istotną poprawę w zakresie nasilenia bólu kręgosłupa (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm), ze średnią poprawą o -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm, -0,52 mm).⁷

Ból pooperacyjny

Skuteczność etorykoksybu oceniano również w leczeniu bólu pooperacyjnego związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, podając lek w dawce 90 mg raz na dobę przez okres do 3 dni. W podgrupie pacjentów z umiarkowanym bólem w chwili rozpoczęcia badania, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było:

• porównywalne do ibuprofenu w dawce 600 mg (16,11 vs. 16,39; P=0,722)
• istotnie silniejsze od paracetamolu z kodeiną w dawce 600 mg+60 mg (11,00; P<0,001)
• zdecydowanie skuteczniejsze od placebo (6,84; P<0,001)

Pomiar skuteczności przeciwbólowej oparto na całkowitej redukcji bólu w pierwszych 6 godzinach po podaniu (TOPAR6). Istotne jest również, że odsetek pacjentów wymagających podania leku doraźnego w ciągu pierwszych 24 godzin w poszczególnych grupach wynosił: dla etorykoksybu 90 mg – 40,8%, dla ibuprofenu 600 mg co 6 godzin – 25,5%, dla paracetamolu z kodeiną 600 mg+60 mg co 6 godzin – 46,7%, dla placebo – 76,2%. Dodatkowo mediana czasu do wystąpienia działania przeciwbólowego etorykoksybu w dawce 90 mg (określana jako zauważalne złagodzenie bólu) wynosiła zaledwie 28 minut od przyjęcia leku.<sup data-drug="Kostarox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym oceniającym pooperacyjny ból związany ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano do 3 dni raz na dobę. W podgrupie pacjentów z umiarkowanym bólem w chwili rozpoczęcia badania działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 vs. 16,39; P=0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu z kodeiną w dawce 600 mg+60 mg (11,00; P<0,001) i placebo (6,84; P8

Bezpieczeństwo stosowania

Program MEDAL – ocena bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego

Profil bezpieczeństwa etorykoksybu został kompleksowo oceniony w ramach wielonarodowościowego, długoterminowego programu MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term), porównującego stosowanie etorykoksybu i diklofenaku u pacjentów z zapaleniem stawów. Program obejmował trzy randomizowane badania z podwójnie ślepą próbą i aktywnym komparatorem (MEDAL, EDGE II oraz EDGE).⁹

Główne badanie MEDAL koncentrowało się na ocenie wyników dla układu sercowo-naczyniowego i obejmowało 17 804 pacjentów z ChZS oraz 5700 pacjentów z RZS, którzy otrzymywali etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS oraz RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę. Średni okres obserwacji wynosił 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca). W badaniu rejestrowano wyłącznie ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.¹⁰

Badania EDGE i EDGE II miały na celu porównanie tolerancji etorykoksybu i diklofenaku w obrębie przewodu pokarmowego:

• EDGE – objęło 7111 pacjentów z ChZS leczonych etorykoksybem w dawce 90 mg na dobę (dawka 1,5-krotnie większa od dawki zalecanej w ChZS) lub diklofenakiem w dawce 150 mg na dobę przez średnio 9,1 miesiąca (maksymalnie 16,6 miesiąca, mediana 11,4 miesiąca).
• EDGE II – objęło 4086 pacjentów z RZS leczonych etorykoksybem w dawce 90 mg na dobę lub diklofenakiem w dawce 150 mg na dobę przez średnio 19,2 miesiąca (maksymalnie 33,1 miesiąca, mediana 24 miesiące).

W całym programie MEDAL uczestniczyło łącznie 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS, leczonych przez średnio 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 16,3 miesiąca), przy czym u około 12 800 pacjentów leczenie trwało dłużej niż 24 miesiące. Pacjenci włączeni do programu charakteryzowali się szerokim zakresem czynników ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego i żołądkowo-jelitowego. Z badania wykluczono pacjentów, którzy niedawno przebyli zawał mięśnia sercowego lub w ciągu poprzednich 6 miesięcy poddani byli operacji pomostowania tętnicy wieńcowej bądź przezskórnej interwencji wieńcowej. W trakcie badań dozwolone było stosowanie leków gastroprotekcyjnych oraz kwasu acetylosalicylowego w małej dawce.¹¹

Wyniki dotyczące profilu bezpieczeństwa

Wyniki programu MEDAL wykazały następujące aspekty bezpieczeństwa stosowania etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem:

• Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe: Nie stwierdzono znaczącej różnicy między etorykoksybem i diklofenakiem w zakresie częstości występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych.
• Działania niepożądane dotyczące serca i nerek: Obserwowano je częściej podczas stosowania etorykoksybu niż diklofenaku, a efekt ten wykazywał zależność od dawki.
• Działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego i wątroby: Występowały znacznie częściej podczas stosowania diklofenaku niż etorykoksybu.

Dodatkowo odnotowano wyższą częstość działań niepożądanych w badaniach EDGE i EDGE II oraz działań niepożądanych uznanych za ciężkie lub prowadzących do przerwania leczenia w badaniu MEDAL w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku.¹²