Właściwości farmakokinetyczne etorykoksybu

Etorykoksyb, jako substancja czynna produktu leczniczego Kostarox, charakteryzuje się określonymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego zachowanie w organizmie pacjenta. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę procesów farmakokinetycznych tego leku, obejmującą wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i eliminację.

Wchłanianie

Etorykoksyb charakteryzuje się bardzo dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Całkowita dostępność biologiczna po podaniu doustnym jest bliska 100%. Podczas stosowania dawki 120 mg raz na dobę u osób dorosłych na czczo, maksymalne stężenie w osoczu (średnia geometryczna Cmax=3,6 µg/ml) osiągane jest stosunkowo szybko, po około 1 godzinie (Tmax). Średnia geometryczna pola pod krzywą (AUC0-24h) wynosi 37,8 µg·h/ml. Warto podkreślić, że w zakresie dawek klinicznych etorykoksyb wykazuje farmakokinetykę liniową.¹

Istotne jest, że podawanie leku z posiłkiem, nawet bogatotłuszczowym, nie wpływa znacząco na proces wchłaniania etorykoksybu w dawce 120 mg. Obserwuje się jedynie wydłużenie czasu wchłaniania oraz zmniejszenie stopnia wchłaniania – wartość Cmax zmniejsza się o 36%, a Tmax wydłuża się o około 2 godziny. Zmiany te nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego. W badaniach klinicznych etorykoksyb był podawany niezależnie od posiłków.²

Dystrybucja

Etorykoksyb wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza, sięgający około 92% w zakresie stężeń od 0,05 μg/ml do 5 μg/ml. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss) u ludzi wynosi około 120 l, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek.³

Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że etorykoksyb ma zdolność przenikania przez bariery biologiczne, w tym przez łożysko u szczurów i królików oraz przez barierę krew-mózg u szczurów.⁴

Metabolizm

Etorykoksyb podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Mniej niż 1% dawki wykrywane jest w moczu w postaci niezmienionej. Główny szlak metaboliczny prowadzi do wytworzenia pochodnej 6′-hydroksymetylowej i jest katalizowany przez enzymy układu cytochromu P450. Kluczową rolę odgrywa izoenzym CYP3A4, który uczestniczy w metabolizmie etorykoksybu in vivo.⁵

Badania in vitro wskazują, że w metabolizmie etorykoksybu uczestniczą również inne izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19, które także katalizują główny szlak metaboliczny. Należy jednak zaznaczyć, że ich ilościowy udział in vivo nie został dotychczas dokładnie określony.⁶

U ludzi zidentyfikowano pięć różnych metabolitów etorykoksybu. Główny metabolit stanowi kwas 6′-karboksylowy etorykoksybu, który powstaje w wyniku dalszego utleniania pochodnej 6′-hydroksymetylowej. Co istotne, główne metabolity wykazują niewielką aktywność farmakologiczną – nie wykazują wymiernego działania lub wykazują jedynie słabe działanie jako inhibitory COX-2. Żaden z tych metabolitów nie hamuje aktywności COX-1.⁷

Eliminacja

Proces eliminacji etorykoksybu z organizmu został dokładnie zbadany przy użyciu znakowanego promieniotwórczo leku. Po dożylnym podaniu ochotnikom 25 mg znakowanego promieniotwórczo etorykoksybu, 70% radioaktywności wykrywano w moczu, a 20% w kale, głównie w postaci metabolitów. Mniej niż 2% stanowiła postać niezmieniona.⁸

Eliminacja etorykoksybu następuje prawie wyłącznie w wyniku przemian metabolicznych, a następnie wydalania nerkowego. Etorykoksyb charakteryzuje się stosunkowo długim okresem półtrwania. Stężenia w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 7 dni podawania dawki 120 mg raz na dobę, ze wskaźnikiem kumulacji wynoszącym około 2, co odpowiada okresowi półtrwania fazy kumulacji około 22 godzin. Klirens osoczowy dożylnej dawki 25 mg określono na około 50 ml/min.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne wykazały, że u osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) parametry farmakokinetyczne etorykoksybu są zbliżone do parametrów obserwowanych u osób młodych. Nie jest więc konieczna modyfikacja dawkowania ze względu na wiek pacjenta.¹⁰

Płeć

Płeć pacjenta nie wpływa istotnie na farmakokinetykę etorykoksybu. Zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet parametry farmakokinetyczne są podobne, co eliminuje potrzebę dostosowywania dawki w zależności od płci.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Stopień zaburzenia czynności wątroby wpływa na farmakokinetykę etorykoksybu w różnym stopniu:

• U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Childa-Pugha), otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę, średnia wartość AUC była zwiększona o 16% w porównaniu z osobami zdrowymi otrzymującymi taką samą dawkę.¹²
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Childa-Pugha) otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg co drugi dzień, średnia wartość AUC była zbliżona do wartości obserwowanych u osób zdrowych otrzymujących dawkę 60 mg raz na dobę.¹³

Należy zwrócić uwagę, że dawka 30 mg raz na dobę nie została zbadana w tej populacji pacjentów. Istotny jest również fakt, że brak jest klinicznych lub farmakokinetycznych danych dotyczących stosowania etorykoksybu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (≥10 punktów wg skali Childa-Pugha).¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Badania farmakokinetyczne wykazały, że farmakokinetyka pojedynczej dawki etorykoksybu 120 mg u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek, jak również u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie, nie różniła się znacząco od farmakokinetyki u osób zdrowych. Warto podkreślić, że hemodializa nie wpływa znacząco na proces eliminacji etorykoksybu – klirens podczas dializy wynosił około 50 ml/min.¹⁵

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka etorykoksybu u dzieci poniżej 12 roku życia nie została do tej pory zbadana.<sup data-drug="Kostarox" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie badano farmakokinetyki etorykoksybu u dzieci (16

Przeprowadzono natomiast badania farmakokinetyczne u młodzieży (n=16) w wieku od 12 do 17 lat. Wyniki wskazują, że:

• U osób o masie ciała 40-60 kg otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę parametry farmakokinetyczne były zbliżone do parametrów obserwowanych u osób dorosłych otrzymujących dawkę 90 mg raz na dobę.^{60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę, była zbliżona do farmakokinetyki u osób dorosłych otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę.”>17}
• U osób o masie ciała >60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę parametry farmakokinetyczne również były zbliżone do parametrów obserwowanych u osób dorosłych otrzymujących tę samą dawkę.^{60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę, była zbliżona do farmakokinetyki u osób dorosłych otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę.”>18}

Należy jednak podkreślić, że bezpieczeństwo stosowania i skuteczność etorykoksybu u dzieci i młodzieży nie zostały jednoznacznie określone.¹⁹