Właściwości farmakodynamiczne
Kefrenex 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne kwetiapiny

Kwetiapina, substancja czynna leku Kefrenex, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpsychotycznych atypowych (kod ATC: N05AH04). Charakteryzuje się unikatowym profilem farmakodynamicznym, który odpowiada za jej skuteczność terapeutyczną w schorzeniach psychicznych przy jednoczesnym niższym ryzyku wystąpienia niektórych działań niepożądanych typowych dla klasycznych neuroleptyków.¹

Mechanizm działania na poziomie receptorów

Mechanizm działania kwetiapiny opiera się na jej oddziaływaniu z różnymi typami receptorów neurotransmiterów w ośrodkowym układzie nerwowym. Zarówno kwetiapina, jak i jej aktywny metabolit – norkwetiapina – wykazują powinowactwo do licznych receptorów, co determinuje spektrum ich działania klinicznego:²

• Silne powinowactwo do receptorów serotoninowych (5HT2)
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów dopaminowych (D1 i D2)
• Duże powinowactwo do receptorów histaminergicznych
• Duże powinowactwo do receptorów α1-adrenergicznych
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów α2-adrenergicznych
• Umiarkowane do dużego powinowactwo do receptorów muskarynowych

Za przeciwpsychotyczne działanie kliniczne i niską częstość występowania objawów pozapiramidowych odpowiada wybiórczość działania kwetiapiny na receptory serotoninowe 5HT2 oraz umiarkowane oddziaływanie na receptory dopaminowe D2, w przeciwieństwie do klasycznych neuroleptyków, które silnie blokują receptory D2.³

Co istotne, kwetiapina i norkwetiapina nie wykazują zauważalnego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych.⁴

Dodatkowo właściwości przeciwdepresyjne kwetiapiny mogą być związane z hamowaniem przez norkwetiapinę czynnika transportującego norepinefrynę (NET) oraz jej częściowym działaniem agonistycznym na receptory 5HT1A.⁵

Działanie farmakodynamiczne w badaniach przedklinicznych

W badaniach przedklinicznych kwetiapina wykazuje aktywność w szeregu testów oceniających właściwości przeciwpsychotyczne:⁶

• Test odruchu warunkowego unikania – kwetiapina wykazuje w nim charakterystyczną aktywność
• Testy behawioralne i elektrofizjologiczne – potwierdzają hamowanie działania agonistów dopaminy
• Wskaźniki neurochemiczne – zwiększenie stężenia metabolitów dopaminy wskazuje na blokadę receptorów D2

Badania przedkliniczne oceniające ryzyko wywołania objawów pozapiramidowych potwierdzają atypowy profil kwetiapiny:⁷

• Nie wywołuje nadwrażliwości receptorów D2 podczas przewlekłego stosowania
• Wykazuje jedynie słabe działanie kataleptyczne w dawkach skutecznie blokujących receptory D2
• Wybiórczo hamuje przewodnictwo w neuronach układu limbicznego, wywołując blokadę depolaryzacyjną szlaku mezolimbicznego
• Nie wpływa znacząco na zawierające dopaminę neurony układu nigrostriatalnego

W badaniach na małpach rodzaju Cebus, zarówno po ostrym, jak i przewlekłym podawaniu, kwetiapina wykazywała minimalne działanie dystoniczne, nawet u zwierząt uwrażliwionych przez wcześniejsze podawanie haloperydolu.⁸

Skuteczność kliniczna w różnych wskazaniach

Schizofrenia

Skuteczność kwetiapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. Wyniki trzech badań kontrolowanych placebo, z zastosowaniem różnych dawek kwetiapiny u pacjentów ze schizofrenią, nie wykazały różnicy pomiędzy grupą kwetiapiny a grupą placebo pod względem częstości wywoływania objawów pozapiramidowych lub konieczności jednoczesnego stosowania leków przeciwcholinergicznych.⁹

Badania z zastosowaniem stałych dawek kwetiapiny w zakresie od 75 do 750 mg na dobę nie wykazały zależności między dawką a częstością występowania objawów pozapiramidowych lub koniecznością stosowania leków przeciwcholinergicznych.¹⁰

Chociaż skuteczność długoterminowa w zapobieganiu nawrotom schizofrenii nie została w pełni zweryfikowana w zaślepionych badaniach klinicznych, otwarte badania kliniczne potwierdziły skuteczność kwetiapiny w utrzymaniu poprawy klinicznej podczas kontynuacji leczenia u pacjentów, którzy wykazali odpowiedź na początkowe leczenie.¹¹

Choroba afektywna dwubiegunowa

Kwetiapina wykazuje skuteczność w leczeniu epizodów maniakalnych oraz depresyjnych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej.

Epizody maniakalne: W czterech kontrolowanych badaniach klinicznych, oceniających dawki kwetiapiny do 800 mg na dobę w leczeniu objawów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (dwa badania w monoterapii i dwa w terapii skojarzonej z solami litu lub diwalproeksem), nie wykazano różnic w porównaniu z placebo pod względem częstości występowania objawów pozapiramidowych lub konieczności stosowania leków przeciwcholinergicznych.¹²

W dwóch badaniach z monoterapią kwetiapiną w leczeniu manii wykazano jej większą skuteczność niż placebo w redukcji objawów maniakalnych po 3 i 12 tygodniach leczenia.¹³

Średnia skuteczna dawka kwetiapiny w ostatnim tygodniu leczenia u pacjentów z dobrą odpowiedzią terapeutyczną wynosiła 600 mg na dobę, przy czym u 85% pacjentów stosowano dawki w zakresie 400-800 mg na dobę.¹⁴

Dane dotyczące stosowania kwetiapiny w terapii skojarzonej z diwalproeksem lub solami litu w leczeniu ostrych epizodów maniakalnych są ograniczone, jednak takie leczenie skojarzone było dobrze tolerowane. Badania wykazały efekt addycyjny terapii po 3 tygodniach, natomiast drugie badanie nie potwierdziło tego efektu po 6 tygodniach.¹⁵

Epizody depresyjne: W czterech 8-tygodniowych badaniach klinicznych u pacjentów z epizodami depresji o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej typu I lub II, kwetiapina w dawkach 300 mg lub, 600 mg była znamiennie bardziej skuteczna niż placebo w poprawie wyników mierzonych skalą MADRS oraz w uzyskiwaniu odpowiedzi terapeutycznej (definiowanej jako co najmniej 50% poprawa łącznej punktacji w skali MADRS w porównaniu do wartości wyjściowych).¹⁶

Nie zaobserwowano różnic w wielkości odpowiedzi na leczenie pomiędzy grupami pacjentów otrzymujących kwetiapinę w dawkach 300 mg i 600 mg.¹⁷

W przedłużonej obserwacji dwóch z tych badań wykazano, że długotrwałe leczenie pacjentów z odpowiedzią na kwetiapinę w dawce 300 mg lub 600 mg było skuteczniejsze niż placebo w odniesieniu do objawów depresji, ale nie objawów maniakalnych.¹⁸

Zapobieganie nawrotom: Dwa badania kliniczne dotyczące profilaktyki nawrotów wykazały, że kwetiapina w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój była skuteczniejsza niż monoterapia lekami stabilizującymi nastrój w wydłużaniu czasu do nawrotu zmienionego nastroju (maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego). Kwetiapinę stosowano w dawkach 400-800 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych, w skojarzeniu z solami litu lub walproinianem.¹⁹

W 6-tygodniowym randomizowanym badaniu porównującym dodanie litu vs. placebo do terapii kwetiapiną u pacjentów z ostrą manią, różnica w wynikach skali YMRS pomiędzy obiema grupami wyniosła 2,8 punktu, a odsetek pacjentów z odpowiedzią terapeutyczną (zdefiniowaną jako 50% poprawy w skali YMRS) był o 11% wyższy w grupie otrzymującej dodatkowo lit (79% vs. 68%).²⁰

W długoterminowym badaniu (do 2 lat) oceniającym zapobieganie nawrotom u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową typu I, kwetiapina była bardziej skuteczna niż placebo w wydłużaniu czasu do wystąpienia nawrotu epizodu zaburzenia nastroju. W grupie kwetiapiny 22,5% pacjentów doświadczyło nawrotu objawów, w porównaniu do 51,5% w grupie placebo i 26,1% w grupie otrzymującej lit.²¹

Należy jednak zaznaczyć, że porównanie ciągłego leczenia kwetiapiną z wynikami leczenia po zmianie na lit u pacjentów wcześniej odpowiadających na kwetiapinę nie wykazało wydłużenia czasu do nawrotu objawów.²²

Praktyczne aspekty dawkowania

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność kwetiapiny w leczeniu schizofrenii i manii przy schemacie dawkowania dwa razy na dobę, pomimo że jej farmakokinetyczny okres półtrwania wynosi około 7 godzin. Dane z badań PET (pozytonowej emisyjnej tomografii komputerowej) potwierdzają utrzymywanie się wiązania z receptorami 5HT2 i D2 nawet do 12 godzin po podaniu dawki kwetiapiny.²³

Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa i skuteczności dawek kwetiapiny przekraczających 800 mg na dobę.²⁴

Bezpieczeństwo stosowania kwetiapiny

Objawy pozapiramidowe

W krótkotrwałych badaniach kontrolowanych placebo, dotyczących schizofrenii i manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, łączna częstość występowania objawów pozapiramidowych była podobna w grupie kwetiapiny i placebo:²⁵

• Schizofrenia: 7,8% w grupie kwetiapiny vs. 8,0% w grupie placebo
• Mania w chorobie afektywnej dwubiegunowej: 11,2% w grupie kwetiapiny vs. 11,4% w grupie placebo

Natomiast w badaniach dotyczących depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej oraz dużych zaburzeń depresyjnych częstość objawów pozapiramidowych była wyższa u pacjentów leczonych kwetiapiną niż w grupie placebo:²⁶

• Depresja w chorobie afektywnej dwubiegunowej: 8,9% w grupie kwetiapiny vs. 3,8% w grupie placebo
• Duże zaburzenia depresyjne: 5,4% w grupie kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu vs. 3,2% w grupie placebo
• Duże zaburzenia depresyjne u osób w podeszłym wieku: 9% w grupie kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu vs. 2,3% w grupie placebo

Częstość poszczególnych objawów pozapiramidowych (akatyzja, drżenie, dystonia, dyskinezy, niepokój ruchowy, mimowolne skurcze mięśni, sztywność mięśni) nie przekraczała 4% w żadnej z badanych grup.²⁷

Wpływ na masę ciała

W krótkotrwałych badaniach kontrolowanych placebo (trwających 3-8 tygodni) z zastosowaniem stałych dawek kwetiapiny od 50 do 800 mg na dobę, zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie masy ciała:²⁸

W badaniu z zastosowaniem litu i kwetiapiny vs. placebo i kwetiapiny u dorosłych pacjentów z ostrą manią, obserwowano większy przyrost masy ciała w grupie otrzymującej dodatkowo lit (8,0% pacjentów z przyrostem ≥7%) w porównaniu z grupą otrzymującą dodatkowo placebo (4,7%).²⁹

W długoterminowych badaniach dotyczących zapobiegania nawrotom, po wstępnej fazie otwartej (4-36 tygodni), pacjenci byli randomizowani do grupy kwetiapiny lub placebo. U pacjentów z grupy kwetiapiny średnie zwiększenie masy ciała w fazie otwartej wynosiło 2,56 kg, a przed upływem 48. tygodnia fazy randomizowanej 3,22 kg (w stosunku do wartości wyjściowych po fazie otwartej). U pacjentów z grupy placebo średnie zwiększenie masy ciała w fazie otwartej wynosiło 2,39 kg, a przed upływem 48. tygodnia fazy randomizowanej 0,89 kg.³⁰

Bezpieczeństwo u pacjentów w podeszłym wieku

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych wśród pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych, częstość działań niepożądanych mózgowo-naczyniowych na 100 pacjentolat nie była większa w grupie stosującej kwetiapinę niż w grupie placebo.³¹

Wpływ na parametry hematologiczne

We wszystkich krótkotrwałych badaniach kontrolowanych placebo, u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l, częstość występowania co najmniej jednorazowego spadku liczby neutrofilów <1,5 x 10⁹/l wynosiła 1,9% w grupie kwetiapiny w porównaniu do 1,5% w grupie placebo. Częstość występowania wartości >0,5 do <1,0 x 10⁹/l była identyczna (0,2%) w obu grupach.<sup data-drug="Kefrenex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="We wszystkich krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5×10⁹/l, częstość wystąpienia przynajmniej raz liczby krwinek obojętnochłonnych 0,5 do 32

W szerszej analizie wszystkich badań klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, z aktywnym komparatorem) u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l, częstość spadku liczby neutrofilów <1,5 x 10⁹/l wynosiła 2,9%, a spadku do poziomu <0,5 x 10⁹/l wynosiła 0,21%.<sup data-drug="Kefrenex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="We wszystkich badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, z aktywnym komparatorem) u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l częstość występowania przynajmniej raz liczby neutrofilów na poziomie <1,5 x 10⁹/l wynosiła 2,9%, a na poziomie 33

Wpływ na funkcje tarczycy

Leczenie kwetiapiną wiąże się z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hormonów tarczycy. Częstość występowania zmian stężenia TSH wynosiła 3,2% w grupie kwetiapiny w porównaniu do 2,7% w grupie placebo. Częstość występowania potencjalnie klinicznie istotnych zmian stężeń zarówno T3, T4, jak i TSH w tych badaniach była rzadka, a obserwowane zmiany stężenia hormonów tarczycy nie były związane z klinicznymi objawami niedoczynności tarczycy.³⁴

Maksymalne zmniejszenie całkowitej oraz wolnej T4 obserwowano w ciągu pierwszych sześciu tygodni leczenia kwetiapiną, bez dalszego zmniejszania się w trakcie długotrwałego stosowania.³⁵

Wpływ na rozwój zaćmy

W badaniu klinicznym oceniającym potencjalny wpływ kwetiapiny (200-800 mg na dobę) i rysperydonu (2-8 mg) na rozwój zaćmy u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniami schizoafektywnymi, odsetek chorych z większym stopniem zmętnienia soczewek nie był wyższy w grupie leczonej kwetiapiną (4%) niż w grupie otrzymującej rysperydon (10%), przy czym pacjenci otrzymywali badane leki przez okres co najmniej 21 miesięcy.³⁶

Skuteczność i bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

Badania skuteczności klinicznej w populacji pediatrycznej

Skuteczność kwetiapiny została oceniona w kilku badaniach klinicznych w populacji pediatrycznej:³⁷

• 3-tygodniowe badanie kontrolowane placebo dotyczące leczenia manii u 284 pacjentów w wieku 10-17 lat (u około 45% rozpoznano również ADHD)
• 6-tygodniowe badanie kontrolowane placebo dotyczące leczenia schizofrenii u 222 pacjentów w wieku 13-17 lat

W obu badaniach stosowano kwetiapinę w schemacie dawkowania rozpoczynanym od 50 mg na dobę, zwiększanym drugiego dnia do 100 mg na dobę, a następnie stopniowo zwiększanym o 100 mg na dobę do dawki docelowej (mania: 400-600 mg/dobę, schizofrenia: 400-800 mg/dobę) podawanej w 2 lub 3 dawkach.³⁸

W badaniu dotyczącym manii, różnica w średniej zmianie w skali YMRS w punktacji ogólnej (aktywne leczenie minus placebo) w porównaniu do wartości wyjściowych wyniosła -5,21 w grupie leczonych kwetiapiną w dawce 400 mg na dobę i -6,56 po dawce 600 mg na dobę. Wskaźnik odpowiedzi (poprawa w skali YMRS ≥50%) wyniósł 64% w grupie leczonej kwetiapiną w dawce 400 mg na dobę, 58% w grupie, gdzie podawana była dawka 600 mg na dobę i 37% w grupie stosującej placebo.³⁹

W badaniu dotyczącym schizofrenii, różnica w średniej zmianie w skali PANSS w punktacji ogólnej (aktywne leczenie minus placebo) wyniosła -8,16 w grupie leczonej kwetiapiną w dawce 400 mg na dobę i -9,29 w grupie stosującej kwetiapinę w dawce 800 mg na dobę. Nie wykazano przewagi ani w grupie leczonej niską dawką (400 mg na dobę), ani wysoką dawką (800 mg na dobę) w porównaniu z placebo pod względem odsetka pacjentów odpowiadających na leczenie (odpowiedź zdefiniowana jako ≥30% redukcja w porównaniu z wartościami wyjściowymi w skali PANSS).⁴⁰

Należy zauważyć, że w obu badaniach stosowanie wyższych dawek kwetiapiny wiązało się z niższym liczbowo wskaźnikiem odpowiedzi na leczenie.⁴¹

W trzecim badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem monoterapii kwetiapiną u dzieci i młodzieży (10-17 lat) z depresją w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego nie wykazano skuteczności leczenia.⁴²

Brak jest danych dotyczących długoterminowego postępowania w celu zapobiegania nawrotom w populacji pediatrycznej.⁴³

Bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

W opisanych krótkotrwałych badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży częstość występowania działań niepożądanych była zróżnicowana w zależności od badanej populacji:⁴⁴

• Objawy pozapiramidowe:
  • u pacjentów ze schizofrenią: 12,9% w grupie kwetiapiny vs. 5,3% w grupie placebo
  • u pacjentów z manią w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego: 3,6% vs. 1,1%
  • u pacjentów z depresją w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego: 1,1% vs. 0%
• Zwiększenie masy ciała ≥7%:
  • u pacjentów ze schizofrenią i manią: 17% w grupie kwetiapiny vs. 2,5% w grupie placebo
  • u pacjentów z depresją w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego: 12,5% vs. 6%
• Zdarzenia związane z samobójstwem:
  • u pacjentów ze schizofrenią: 1,4% w grupie kwetiapiny vs. 1,3% w grupie placebo
  • u pacjentów z manią i depresją w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego: 1,0% w grupie kwetiapiny i 1,1% w grupie kwetiapiny vs. 0% w grupie placebo

W fazie obserwacji po zakończeniu leczenia pacjentów z depresją w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej odnotowano dwa dodatkowe zdarzenia związane z samobójstwem u dwóch pacjentów, z których jeden przyjmował w tym czasie kwetiapinę.⁴⁵

Długotrwałe bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

Dodatkowe dane na temat bezpieczeństwa uzyskano z 26-tygodniowego otwartego badania będącego kontynuacją wcześniejszych badań klinicznych (n=380 pacjentów) przy zastosowaniu kwetiapiny w dawkach od 400 mg do 800 mg na dobę. U dzieci i młodzieży zaobserwowano:⁴⁶

• zwiększenie ciśnienia tętniczego
• zwiększenie apetytu (częściej niż u dorosłych)
• objawy pozapiramidowe (częściej niż u dorosłych)
• zwiększone stężenie prolaktyny (częściej niż u dorosłych)

Dotyczące zwiększenia masy ciała, za kryterium zmiany klinicznie istotnej przyjęto zwiększenie BMI o co najmniej 0,5 odchylenia standardowego w stosunku do wartości wyjściowej (po uwzględnieniu normalnego rozwoju). To kryterium zostało spełnione u 18,3% pacjentów leczonych kwetiapiną przez co najmniej 26 tygodni.⁴⁷