Specjalne ostrzeżenia
Kefrenex

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Kefrenex

Ze względu na wielokierunkowe działanie kwetiapiny i różnorodność wskazań terapeutycznych produktu leczniczego Kefrenex, profil bezpieczeństwa należy zawsze określać indywidualnie, uwzględniając konkretne rozpoznanie oraz dawkę stosowaną u pacjenta¹.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Stosowanie kwetiapiny nie jest wskazane u pacjentów poniżej 18 roku życia ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne wykazały, że u młodszych pacjentów, oprócz znanego profilu bezpieczeństwa opisanego u dorosłych, niektóre działania niepożądane występowały częściej, w tym: zwiększenie łaknienia, zwiększenie stężenia prolaktyny, wymioty, zapalenie błony śluzowej nosa i omdlenia. Ponadto objawy pozapiramidowe oraz drażliwość mogą mieć odmienne następstwa niż u dorosłych. Zaobserwowano również działanie niepożądane nieznane wcześniej z badań u dorosłych – zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi².

Należy zaznaczyć, że nie prowadzono długoterminowych badań bezpieczeństwa (powyżej 26 tygodni) dotyczących wpływu kwetiapiny na wzrost i dojrzewanie u dzieci i młodzieży. Nie ustalono również długoterminowego wpływu na rozwój poznawczy i behawioralny w tej grupie wiekowej³.

Kontrolowane badania kliniczne z udziałem dzieci i młodzieży ze schizofrenią, manią i depresją w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej wykazały zwiększoną częstość występowania objawów pozapiramidowych (EPS) w grupie otrzymującej kwetiapinę w porównaniu z grupą placebo⁴.

Ryzyko samobójcze

Depresja w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczenia i samobójstwa. Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania istotnej klinicznie remisji. Ponieważ poprawa może nie wystąpić przez kilka pierwszych tygodni leczenia, pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do momentu uzyskania poprawy. Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstwa może być zwiększone we wczesnej fazie poprawy stanu pacjenta⁵.

Lekarz powinien również rozważyć ryzyko zachowań samobójczych po nagłym przerwaniu leczenia kwetiapiną z powodu znanych czynników ryzyka związanych z leczoną chorobą. Inne zaburzenia psychiczne, w których stosuje się kwetiapinę, również mogą wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zachowań samobójczych⁶.

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub znacznego stopnia skłonnościami samobójczymi przed rozpoczęciem leczenia, którzy należą do grupy zwiększonego ryzyka myśli samobójczych lub prób samobójczych i powinni być ściśle obserwowani podczas terapii⁷.

Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych produktów przeciwdepresyjnych stosowanych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów poniżej 25 lat stosujących leki przeciwdepresyjne w porównaniu z placebo⁸.

W krótkoterminowych badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów z ciężką depresją w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej zaobserwowano zwiększone ryzyko zdarzeń związanych z próbami samobójczymi u młodych dorosłych poniżej 25 lat leczonych kwetiapiną w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (3% vs. 0%)⁹.

Badanie retrospektywne populacyjne wykazało zwiększone ryzyko samookaleczenia i prób samobójczych u pacjentów w wieku 25-64 lat bez wcześniejszego wywiadu samookaleczenia podczas stosowania kwetiapiny z innymi lekami przeciwdepresyjnymi¹⁰.

Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania jakichkolwiek objawów klinicznego nasilenia choroby, zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a w przypadku ich wystąpienia – o konieczności niezwłocznego skontaktowania się z lekarzem¹¹.

Ryzyko zmian metabolicznych

W badaniach klinicznych obserwowano ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, obejmujące zmiany masy ciała, stężenia glukozy we krwi i lipidów. Parametry metaboliczne należy ocenić na początku leczenia, a następnie regularnie monitorować w jego trakcie. W przypadku pogorszenia tych parametrów należy wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne¹².

Objawy pozapiramidowe

Badania kliniczne kontrolowane placebo u dorosłych pacjentów wykazały zwiększoną częstość objawów pozapiramidowych (EPS) u pacjentów leczonych kwetiapiną z powodu depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej w porównaniu z placebo¹³.

Stosowaniu kwetiapiny może towarzyszyć rozwój akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub przykrym niepokojem i potrzebą ruchu, często związanych z niemożnością siedzenia lub stania w miejscu. Objawy te występują najczęściej w pierwszych tygodniach leczenia. U pacjentów, u których rozwijają się te objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe¹⁴.

Dyskinezy późne

W przypadku wystąpienia objawów dyskinez późnych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia kwetiapiną. Objawy dyskinez późnych mogą się nasilić lub pojawić dopiero po zakończeniu leczenia¹⁵.

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwetiapiną wiąże się z występowaniem senności i podobnych objawów, takich jak uspokojenie. W badaniach klinicznych u pacjentów z depresją w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej objawy te występowały zwykle w ciągu pierwszych trzech dni leczenia i miały nasilenie głównie łagodne do umiarkowanego. Pacjenci z nasiloną sennością mogą wymagać częstszych kontaktów przez pierwsze 2 tygodnie od jej wystąpienia lub do czasu poprawy; może być również konieczne rozważenie przerwania leczenia¹⁶.

Niedociśnienie ortostatyczne

Leczeniu kwetiapiną może towarzyszyć niedociśnienie ortostatyczne i związane z nim zawroty głowy, które podobnie jak senność występują zazwyczaj w początkowej fazie zwiększania dawki. Może to zwiększyć ryzyko przypadkowych urazów (upadków), szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Dlatego należy poinformować pacjentów o zachowaniu ostrożności do czasu zapoznania się z potencjalnym wpływem leku¹⁷.

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu krążenia, chorobami naczyń mózgowych lub innymi stanami predysponującymi do hipotonii. W przypadku wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub bardziej stopniowe jej zwiększanie, szczególnie u pacjentów ze współistniejącymi chorobami sercowo-naczyniowymi¹⁸.

Zespół bezdechu sennego

U pacjentów leczonych kwetiapiną obserwowano zespół bezdechu sennego. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki hamujące czynność ośrodkowego układu nerwowego oraz u pacjentów z bezdechem sennym w wywiadzie lub narażonych na jego wystąpienie, takich jak pacjenci z nadwagą lub otyłością oraz pacjentów płci męskiej¹⁹.

Napady drgawkowe

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano różnicy w częstości napadów drgawkowych między pacjentami otrzymującymi kwetiapinę a placebo. Brak danych o częstości napadów drgawkowych u pacjentów z padaczką w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się ostrożność podczas leczenia pacjentów z padaczką w wywiadzie²⁰.

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Złośliwy zespół neuroleptyczny wiąże się ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych, w tym kwetiapiny. Objawy kliniczne obejmują: hipertermię, zaburzenia stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu autonomicznego i zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej. W razie ich wystąpienia należy przerwać leczenie kwetiapiną i zastosować odpowiednie leczenie²¹.

Zespół serotoninowy

Jednoczesne stosowanie Kefrenexu z innymi lekami serotoninergicznymi, takimi jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, może wywołać zespół serotoninowy – stan zagrażający życiu²².

Jeśli leczenie skojarzone z innymi lekami serotoninergicznymi jest klinicznie uzasadnione, zaleca się ścisłą obserwację pacjenta, szczególnie na początku leczenia i podczas zwiększania dawki. Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować: zmiany stanu psychicznego, niestabilność autonomiczną, zaburzenia nerwowo-mięśniowe i/lub objawy żołądkowo-jelitowe. W przypadku podejrzenia zespołu serotoninowego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia, w zależności od nasilenia objawów²³.

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych z kwetiapiną niezbyt często obserwowano ciężką neutropenię (liczba neutrofilów <0,5 x 10⁹/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii występowała w ciągu kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Nie stwierdzono wyraźnej zależności od dawki. Doświadczenia po wprowadzeniu leku do obrotu wykazały, że niektóre przypadki zakończyły się zgonem<sup data-drug="Kefrenex" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Niezbyt często w badaniach klinicznych obserwowano występowanie ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów 24.

Potencjalnymi czynnikami ryzyka neutropenii są: wyjściowo mała liczba białych krwinek (WBC) oraz neutropenia polekowa w wywiadzie. Jednak neutropenia występowała również u pacjentów bez tych czynników ryzyka. Leczenie kwetiapiną należy przerwać, jeśli liczba neutrofilów spadnie poniżej 1,0 x 10⁹/l. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów infekcji i monitorować liczbę neutrofilów (aż przekroczy 1,5 x 10⁹/l)<sup data-drug="Kefrenex" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Prawdopodobnymi czynnikami ryzyka są mała liczba białych krwinek (ang. White Blood Cell WBC) przed rozpoczęciem leczenia oraz neutropenia spowodowana przez leki w wywiadzie. Jednak zdarzało się również, że neutropenia występowała u pacjentów nieobciążonych czynnikami ryzyka. Należy przerwać leczenie kwetiapiną, jeśli liczba neutrofilów wynosi 25.

Neutropenię należy brać pod uwagę u pacjentów z infekcją lub gorączką, szczególnie przy braku oczywistych czynników predysponujących, i należy ją leczyć zgodnie z wytycznymi klinicznymi²⁶.

Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania objawów wskazujących na agranulocytozę lub infekcję (gorączka, osłabienie, senność, ból gardła) w dowolnym momencie leczenia kwetiapiną. U tych pacjentów należy natychmiast oznaczyć liczbę białych krwinek i bezwzględną liczbę neutrofilów, szczególnie przy braku czynników predysponujących²⁷.

Działanie przeciwcholinergiczne (muskarynowe)

Norkwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny, wykazuje umiarkowane do silnego powinowactwo do różnych podtypów receptorów muskarynowych, co może przyczyniać się do występowania działań niepożądanych wynikających z działania przeciwcholinergicznego przy stosowaniu kwetiapiny w zalecanych dawkach, podczas stosowania jednocześnie z innymi lekami przeciwcholinergicznymi oraz w przypadku przedawkowania²⁸.

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki o działaniu przeciwcholinergicznym. Należy zachować ostrożność również u pacjentów z rozpoznanym zatrzymaniem moczu lub zatrzymaniem moczu w wywiadzie, klinicznie istotnym przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością jelit lub podobnymi zaburzeniami, zwiększonym ciśnieniem śródgałkowym lub jaskrą z wąskim kątem przesączania²⁹.

Interakcje

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność leczenia. U pacjentów otrzymujących induktory enzymów wątrobowych leczenie kwetiapiną można rozpocząć tylko wtedy, gdy lekarz uzna, że korzyści przewyższają ryzyko odstawienia induktora. Ważne jest, aby wszelkie zmiany w stosowaniu induktora wprowadzać stopniowo, a jeśli to konieczne, zastąpić go lekiem niewpływającym na enzymy wątrobowe (np. walproinianem sodu)³⁰.

Masa ciała

U pacjentów leczonych kwetiapiną obserwowano przyrost masy ciała. Należy monitorować ten parametr i odpowiednio postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych³¹.

Hiperglikemia

Rzadko zgłaszano przypadki hiperglikemii i/lub rozwoju lub zaostrzenia cukrzycy, której czasami towarzyszyła kwasica ketonowa lub śpiączka, w tym przypadki śmiertelne. W niektórych przypadkach odnotowano wcześniejszy przyrost masy ciała, co mogło być czynnikiem predysponującym. Zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leków przeciwpsychotycznych³².

Pacjenci leczeni jakimkolwiek lekiem przeciwpsychotycznym, w tym kwetiapiną, powinni być obserwowani pod kątem wystąpienia objawów hiperglikemii (takich jak polidypsja, poliuria, polifagia i osłabienie). Pacjenci z cukrzycą lub czynnikami ryzyka cukrzycy powinni być regularnie monitorowani pod kątem pogorszenia kontroli glikemii. Należy regularnie kontrolować masę ciała³³.

Lipidy

W badaniach klinicznych z kwetiapiną obserwowano zwiększenie stężenia triglicerydów, cholesterolu LDL i cholesterolu całkowitego oraz zmniejszenie stężenia frakcji HDL. W przypadku zmian stężenia lipidów należy postępować zgodnie z praktyką kliniczną³⁴.

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu zgodnie z ChPL, kwetiapina nie była związana z przetrwałym wydłużeniem odstępu QT. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT po stosowaniu kwetiapiny w dawkach terapeutycznych oraz po przedawkowaniu³⁵.

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Należy zachować ostrożność również przy jednoczesnym stosowaniu kwetiapiny z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT lub z lekami neuroleptycznymi, szczególnie u osób w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, hipokaliemią lub hipomagnezemią³⁶.

Zapalenie mięśnia sercowego i kardiomiopatia

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki zapalenia mięśnia sercowego i kardiomiopatii. U pacjentów z podejrzeniem tych zaburzeń należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną³⁷.

Ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR)

Bardzo rzadko podczas leczenia kwetiapiną zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) oraz reakcję polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Ciężkie skórne działania niepożądane często występują jako kombinacja następujących objawów: rozległa wysypka skórna lub złuszczające zapalenie skóry, gorączka, powiększenie węzłów chłonnych i możliwa eozynofilia. W przypadku wystąpienia objawów ciężkich skórnych reakcji niepożądanych należy natychmiast przerwać stosowanie kwetiapiny i rozważyć alternatywne leczenie³⁸.

Objawy odstawienia

Po nagłym przerwaniu leczenia kwetiapiną obserwowano następujące objawy odstawienia: bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunkę, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Zaleca się stopniowe odstawianie leku przez okres co najmniej 1-2 tygodni³⁹.

Pacjenci w podeszłym wieku

Kwetiapina nie jest zatwierdzona do leczenia pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych. W randomizowanych badaniach klinicznych niektórych atypowych leków przeciwpsychotycznych obserwowano około 3-krotne zwiększenie ryzyka działań niepożądanych ze strony układu naczyniowego mózgu u pacjentów z otępieniem. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, ale nie można wykluczyć podobnego ryzyka dla innych leków przeciwpsychotycznych i w innych grupach pacjentów⁴⁰.

Metaanaliza wykazała, że u pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych leczonych atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi występuje zwiększone ryzyko zgonu w porównaniu z placebo. W dwóch 10-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo z kwetiapiną w tej grupie pacjentów (n=710, średnia wieku 83 lata, zakres 56-99 lat) śmiertelność wynosiła 5,5% w grupie leczonej kwetiapiną i 3,2% w grupie placebo⁴¹.

W badaniu retrospektywnym oceniającym stosowanie kwetiapiny u pacjentów z ciężką depresją (MDD) wykazano zwiększone ryzyko zgonu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Zależność ta nie występowała po wykluczeniu z analizy pacjentów z chorobą Parkinsona. Należy zachować szczególną ostrożność podczas przepisywania kwetiapiny pacjentom w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona ^{65 lat. Zależność ta nie była obserwowana po wykluczeniu z analizy pacjentów z chorobą Parkinsona (PD). Należy zachować ostrożność podczas przepisywania kwetiapiny pacjentom w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona.”>42}.

Dysfagia

Po zastosowaniu kwetiapiny zgłaszano zaburzenia połykania. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem zachłystowego zapalenia płuc⁴³.

Zaparcia i niedrożność jelit

Zaparcia stanowią czynnik ryzyka niedrożności jelit. Podczas stosowania kwetiapiny zgłaszano zaparcia i niedrożność jelit. Odnotowano również przypadki zgonów u pacjentów z grup podwyższonego ryzyka niedrożności jelit, w tym u osób otrzymujących jednocześnie wiele leków zmniejszających perystaltykę jelit i/lub niezgłaszających objawów zaparć. Pacjenci z zaparciami i/lub niedrożnością jelit wymagają ścisłego monitorowania i odpowiedniego leczenia⁴⁴.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE)

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE). U pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka VTE, dlatego przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia kwetiapiną należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka i wdrożyć odpowiednie środki zapobiegawcze⁴⁵.

Zapalenie trzustki

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki zapalenia trzustki. W zgłoszeniach po wprowadzeniu do obrotu u wielu pacjentów występowały czynniki ryzyka zapalenia trzustki, takie jak: zwiększone stężenie triglicerydów, kamienie żółciowe i nadużywanie alkoholu, choć nie wszystkie przypadki były obciążone tymi czynnikami⁴⁶.

Niewłaściwe stosowanie i nadużywanie

Zgłaszano przypadki niewłaściwego stosowania i nadużywania kwetiapiny. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania leku pacjentom z uzależnieniem od alkoholu lub leków w wywiadzie⁴⁷.

Dodatkowe informacje

Dane dotyczące jednoczesnego stosowania kwetiapiny z kwasem walproinowym lub litem w epizodach manii o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego są ograniczone, jednak terapia skojarzona była dobrze tolerowana. Badania wykazały działanie addycyjne w 3. tygodniu leczenia⁴⁸.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Tabletki produktu leczniczego Kefrenex zawierają laktozę jednowodną. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy⁴⁹.

Tabletki Kefrenex 25 mg zawierają żółcień pomarańczową (E 110), która może powodować reakcje alergiczne⁵⁰.

Tabletki Kefrenex zawierają mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, co oznacza, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”⁵¹.