Właściwości farmakokinetyczne leku Kefrenex

Kefrenex (kwetiapina w postaci kwetiapiny fumaranu) charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem różnic w poszczególnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Kwetiapina po podaniu doustnym jest dobrze wchłaniana i w znacznym stopniu metabolizowana. Istotne jest, że przyjmowanie Kefrenexu z pokarmem nie wpływa znacząco na biodostępność substancji czynnej. W stanie stacjonarnym maksymalne stężenie molowe aktywnego metabolitu norkwetiapiny osiąga około 35% wartości obserwowanej dla kwetiapiny. Farmakokinetyka zarówno kwetiapiny, jak i norkwetiapiny wykazuje charakter liniowy w całym zakresie zatwierdzonych dawek terapeutycznych.²

Dystrybucja

Kwetiapina charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 83%. Jest to istotny parametr wpływający na dystrybucję leku w organizmie i jego dostępność biologiczną.³

Metabolizm

Metabolizm wątrobowy stanowi główną drogę biotransformacji kwetiapiny. Po podaniu kwetiapiny znakowanej radioizotopem zaobserwowano, że mniej niż 5% podanej substancji jest wydalane w formie niezmienionej zarówno w moczu, jak i w kale. Badania przeprowadzone w warunkach in vitro potwierdziły, że głównym enzymem z rodziny cytochromu P450 uczestniczącym w metabolizmie kwetiapiny jest izoenzym CYP3A4. Ten sam izoenzym odgrywa kluczową rolę w powstawaniu i eliminacji aktywnego metabolitu – norkwetiapiny.⁴

Znaczną część metabolitów (około 73% radioaktywności) wykrywa się w moczu, natomiast 21% w kale, co świadczy o dominującej roli dróg nerkowych w eliminacji produktów metabolizmu kwetiapiny.⁵

W badaniach in vitro wykazano, że zarówno kwetiapina, jak i kilka jej metabolitów (w tym norkwetiapina) działają jako słabe inhibitory aktywności izoenzymów ludzkiego cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Efekt inhibicyjny występuje jednak wyłącznie przy stężeniach około 5-50 razy wyższych niż stężenia terapeutyczne obserwowane u ludzi przyjmujących dawki od 300 mg do 800 mg na dobę. Na podstawie tych wyników można wnioskować, że równoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi lekami prawdopodobnie nie spowoduje istotnego klinicznie zahamowania metabolizmu innych substancji leczniczych przebiegającego za pośrednictwem cytochromu P450.⁶

Badania na zwierzętach sugerowały potencjalną zdolność kwetiapiny do indukcji enzymów cytochromu P450. Jednakże w celowanych badaniach interakcji u pacjentów z psychozami nie zaobserwowano wzrostu aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny, co wskazuje na niewielkie ryzyko interakcji farmakokinetycznych wynikających z indukcji enzymatycznej.⁷

Eliminacja

Kwetiapina charakteryzuje się okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 7 godzin, natomiast dla norkwetiapiny wartość ta jest dłuższa i wynosi około 12 godzin. W moczu wykrywa się mniej niż 5% podanej dawki w postaci wolnej kwetiapiny oraz jej aktywnego u ludzi metabolitu – norkwetiapiny.<sup data-drug="Kefrenex" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Eliminacja Okresy półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny i norkwetiapiny wynoszą odpowiednio około 7 i 12 godzin. Średnia frakcja molowa podanej dawki w postaci wolnej kwetiapiny oraz aktywnego u ludzi metabolitu, norkwetiapiny, wydalana w moczu wynosi 8

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Różnice związane z płcią

Parametry farmakokinetyczne kwetiapiny nie wykazują istotnych różnic między mężczyznami a kobietami, co oznacza, że płeć nie jest czynnikiem determinującym sposób dawkowania leku Kefrenex.⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się znaczące zmiany w farmakokinetyce kwetiapiny. Klirens kwetiapiny u pacjentów starszych jest zmniejszony o około 30-50% w porównaniu z osobami dorosłymi w wieku 18-65 lat. Ta różnica może wymagać dostosowania dawkowania u pacjentów geriatrycznych.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min/1,73 m² powierzchni ciała) obserwuje się zmniejszenie średniego klirensu kwetiapiny w osoczu o około 25%. Warto jednak zauważyć, że indywidualne wartości klirensu u tych pacjentów mieszczą się w zakresie wartości charakterystycznych dla osób z prawidłową czynnością nerek.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniami czynności wątroby (stabilna poalkoholowa marskość wątroby) średni klirens kwetiapiny w osoczu ulega obniżeniu o około 25%. Ze względu na to, że kwetiapina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie, u pacjentów z zaburzeniami czynności tego narządu oczekuje się zwiększonego stężenia kwetiapiny w osoczu. W związku z tym w tej grupie chorych może zachodzić konieczność modyfikacji dawkowania.¹²

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono analizę danych farmakokinetycznych z badań z udziałem 9 dzieci w wieku 10-12 lat oraz 12 pacjentów w wieku młodzieńczym, którzy otrzymywali ustaloną dawkę 400 mg kwetiapiny dwa razy na dobę. W stanie stacjonarnym przy stałym dawkowaniu stężenie kwetiapiny w osoczu u dzieci i młodzieży (10-17 lat) było generalnie podobne do wartości obserwowanych u dorosłych, chociaż stężenie maksymalne (Cmax) u dzieci osiągało górną granicę zakresu wartości notowanych u dorosłych.¹³

Wartości AUC (pole pod krzywą stężenie-czas) i Cmax aktywnego metabolitu norkwetiapiny były zwiększone – odpowiednio o 62% i 49% u dzieci (10-12 lat) oraz o 28% i 14% u młodzieży (13-17 lat) w porównaniu z wartościami stwierdzanymi u pacjentów dorosłych. Różnice te wskazują na odmienności w farmakokinetyce kwetiapiny i jej metabolitu u pacjentów pediatrycznych.¹⁴