Właściwości farmakokinetyczne lerkanidypiny

Lerkanidypina, substancja czynna preparatu Kapizen, należy do grupy antagonistów wapnia i wykazuje złożony profil farmakokinetyczny charakteryzujący się specyficznymi parametrami wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku w oparciu o aktualne dane kliniczne.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym lerkanidypina ulega całkowitemu wchłanianiu, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po około 1,5-3 godzinach od podania. Maksymalne stężenia w osoczu wynoszą 3,3 ng/ml ± 2,09 dla dawki 10 mg oraz 7,66 ng/ml ± 5,9 dla dawki 20 mg. Oba enancjomery lerkanidypiny charakteryzują się podobnym profilem stężenia w osoczu, przy czym czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia jest identyczny dla obu form. Warto zauważyć, że maksymalne stężenie w osoczu oraz AUC są przeciętnie 1,2-krotnie większe dla S-enancjomeru, natomiast okresy półtrwania w fazie eliminacji obu enancjomerów są zbliżone. Co istotne, nie zaobserwowano interkonwersji enancjomerów in vivo.²

Całkowita biodostępność lerkanidypiny po podaniu doustnym pacjentom po posiłku wynosi około 10%, co wynika z intensywnego metabolizmu pierwszego przejścia. Wartość ta jest znacząco zmniejszona – do około 1/3 – gdy lek podawany jest zdrowym ochotnikom na czczo. Ważnym aspektem farmakokinetycznym jest fakt, że dostępność lerkanidypiny po podaniu doustnym ulega czterokrotnemu zwiększeniu, gdy lek jest przyjmowany do 2 godzin po posiłku bogatotłuszczowym. Z tego względu lerkanidypinę należy przyjmować przed posiłkami.³

Dystrybucja

Dystrybucja lerkanidypiny z osocza do tkanek i narządów przebiega szybko i ma charakter rozległy. Lek charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 98%. Ten wysoki wskaźnik wiązania ma istotne implikacje kliniczne, szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, u których obniżone stężenie białek osocza może prowadzić do zwiększenia stężenia niezwiązanej, aktywnej frakcji leku.⁴

Metabolizm

Lerkanidypina podlega intensywnemu metabolizmowi, przede wszystkim za pośrednictwem enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Charakterystyczną cechą jest brak występowania macierzystego leku w moczu i kale. Lerkanidypina przekształcana jest głównie do nieaktywnych metabolitów, przy czym około 50% podanej dawki jest wydalane z moczem.⁵

Badania in vitro z wykorzystaniem mikrosomów wątroby ludzkiej wykazały, że lerkanidypina wykazuje pewien stopień hamowania enzymów CYP3A4 i CYP2D6, jednak dopiero w stężeniach odpowiednio 160- i 40-krotnie wyższych niż maksymalne stężenia osiągane w osoczu po podaniu dawki 20 mg. Co więcej, badania interakcji przeprowadzone u ludzi wskazują, że lerkanidypina nie wpływa na stężenie midazolamu w osoczu (typowego substratu CYP3A4) ani metoprololu (typowego substratu CYP2D6). Z tego względu nie przewiduje się, aby lerkanidypina w zalecanych dawkach terapeutycznych hamowała biotransformację leków metabolizowanych przez enzymy CYP3A4 i CYP2D6.⁶

Eliminacja

Eliminacja lerkanidypiny odbywa się głównie na drodze biotransformacji. Średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji oszacowano na 8-10 godzin, jednak działanie terapeutyczne utrzymuje się przez 24 godziny dzięki silnemu wiązaniu lerkanidypiny z lipidami błon komórkowych. Przy wielokrotnym podawaniu leku nie obserwuje się kumulacji.⁷

Liniowość/nieliniowość

Doustne podanie lerkanidypiny prowadzi do stężeń w osoczu, które nie są wprost proporcjonalne do dawki, co wskazuje na kinetykę nieliniową. Po podaniu dawek 10, 20 lub 40 mg obserwowano maksymalne stężenia w osoczu w stosunku 1:3:8, natomiast pole powierzchni pod krzywymi zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) w stosunku 1:4:18. Taka zależność sugeruje postępujące wysycenie metabolizmu pierwszego przejścia, w związku z czym biodostępność lerkanidypiny zwiększa się wraz ze wzrostem dawki.⁸

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku farmakokinetyka lerkanidypiny jest zbliżona do obserwowanej w ogólnej populacji pacjentów. Nie wykazano istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych wymagających modyfikacji dawkowania wyłącznie ze względu na wiek.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek farmakokinetyka lerkanidypiny pozostaje zasadniczo niezmieniona w porównaniu do ogólnej populacji. Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub poddawanych dializoterapii obserwuje się znacząco wyższe stężenia leku – o około 70%. Jest to istotna informacja kliniczna, która może wpływać na schemat dawkowania w tej grupie pacjentów.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby parametry farmakokinetyczne lerkanidypiny są podobne do obserwowanych w ogólnej populacji. Jednak w przypadku pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby ogólna biodostępność lerkanidypiny jest prawdopodobnie zwiększona. Wynika to z faktu, że lek jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie, co przy upośledzeniu funkcji tego narządu prowadzi do mniejszej intensywności procesów metabolicznych i większej ekspozycji ogólnoustrojowej na lek.¹¹

Tabela właściwości farmakokinetycznych lerkanidypiny