Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Juzina

Dane przedkliniczne dotyczące sytagliptyny (substancji czynnej leku Juzina) dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tego leku przed wprowadzeniem go do praktyki klinicznej. Badania przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt umożliwiły ocenę potencjalnej toksyczności, wpływu na reprodukcję oraz potencjału genotoksycznego i rakotwórczego sytagliptyny.¹

Toksyczność narządowa u zwierząt laboratoryjnych

W badaniach na gryzoniach wykazano toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki, jednakże tylko przy znacznym narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie poziom ekspozycji u człowieka. Co istotne, przy narażeniu 19-krotnie wyższym od ekspozycji u człowieka nie zaobserwowano żadnych zmian toksycznych w tych narządach, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa.²

U szczurów odnotowano także nieprawidłowości dotyczące siekaczy przy ekspozycji przekraczającej 67-krotnie narażenie kliniczne u ludzi. Jednak w 14-tygodniowym badaniu na szczurach nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnie wyższym od ekspozycji klinicznej. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieznane.³

Objawy neurotoksyczności w badaniach na psach

Badania przeprowadzone na psach wykazały przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne przy ekspozycji około 23-krotnie przekraczającej narażenie w warunkach klinicznych. Obserwowano następujące objawy wskazujące na toksyczne uszkodzenie nerwów:⁴

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Ślinienie się
• Pieniste wymioty
• Ataksja (zaburzenia koordynacji ruchowej)
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbiona postawa

Dodatkowo, w badaniach histologicznych u psów stwierdzono zwyrodnienie mięśni szkieletowych o nasileniu nieznacznym lub niewielkim przy ekspozycji przekraczającej około 23-krotnie narażenie człowieka. Co ważne, nie zaobserwowano żadnego wpływu na te parametry przy narażeniu 6-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną, co ponownie wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa.⁵

Ocena potencjału genotoksycznego i rakotwórczego

W przeprowadzonych badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny, co świadczy o braku potencjału do wywoływania uszkodzeń materiału genetycznego.⁶

Ocena potencjału rakotwórczego wykazała, że sytagliptyna nie miała działania rakotwórczego u myszy. Natomiast u szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie ekspozycję człowieka.⁷

Istotnym spostrzeżeniem jest wykazana korelacja pomiędzy działaniem hepatotoksycznym a wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów. Zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi.⁸

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania wpływu sytagliptyny na rozrodczość dostarczyły następujących danych:⁹

• Brak niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów przy podawaniu sytagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia
• Brak działań niepożądanych w badaniu rozwoju przed-/pourodzeniowego szczurów
• Niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie człowieka
• Toksyczny wpływ na matki królików przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka

Biorąc pod uwagę szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.¹⁰

Przenikanie do mleka

Istotną obserwacją z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet karmiących piersią jest fakt, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów. Stosunek stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosi 4:1, co wskazuje na znaczące przenikanie substancji czynnej do mleka.¹¹

Stosunki bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych

Podsumowując, przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania sytagliptyny wskazują na szeroki margines bezpieczeństwa dla człowieka, a obserwowane efekty toksyczne występowały przy wielokrotnie wyższych ekspozycjach niż stosowane w praktyce klinicznej. Wyniki badań genotoksycznych, rakotwórczych oraz badań wpływu na reprodukcję nie wskazują na istotne ryzyko dla pacjentów przyjmujących lek Juzina w dawkach terapeutycznych.¹²