Właściwości farmakokinetyczne leku JUZINA (sytagliptyna)

JUZINA to lek zawierający sytagliptynę w postaci chlorowodorku jednowodnego, w dawce 100 mg w tabletce powlekanej. Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny obejmują kompleksowe procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania, które zostały szczegółowo zbadane zarówno u osób zdrowych, jak i w różnych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie sytagliptyny

Sytagliptyna po podaniu doustnym wykazuje szybkie wchłanianie z przewodu pokarmowego. Po zastosowaniu dawki 100 mg u zdrowych osób, stężenie sytagliptyny w osoczu osiąga szczytowe wartości (mediana Tmax) w ciągu 1-4 godzin od podania. Średnie pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUC) dla sytagliptyny wynosi 8,52 µM·hr, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga wartość 950 nM. Lek charakteryzuje się wysoką biodostępnością, która wynosi około 87%.²

Ważne z klinicznego punktu widzenia jest to, że przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na jej farmakokinetykę, co oznacza, że JUZINA może być podawana zarówno w trakcie posiłku, jak i niezależnie od spożywania pokarmów.³

W badaniach farmakokinetycznych zaobserwowano, że osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku. Jednakże w przypadku parametrów Cmax i C24h nie wykazano ścisłej proporcjonalności względem dawki – wzrost Cmax był większy niż wynikałoby to z proporcji dawek, natomiast wzrost C24h był mniejszy niż proporcjonalny do dawki.⁴

Dystrybucja sytagliptyny w organizmie

Po dożylnym podaniu dawki 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów, co sugeruje znaczącą dystrybucję leku do tkanek pozanaczyniowych. Ważną cechą sytagliptyny jest niski stopień wiązania z białkami osocza – jedynie 38% leku wiąże się w sposób odwracalny z białkami, co ogranicza potencjał interakcji z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami osocza.⁵

Metabolizm sytagliptyny

Metabolizm odgrywa drugorzędną rolę w eliminacji sytagliptyny, ponieważ lek jest wydalany głównie w postaci niezmienionej. Badania z zastosowaniem znakowanej izotopowo [¹⁴C]sytagliptyny wykazały, że około 79% leku wydalane jest z moczem w formie niezmienionej, a tylko około 16% dawki radioaktywnej występuje w postaci metabolitów.⁶

Zidentyfikowano sześć metabolitów sytagliptyny, które występują jedynie w śladowych stężeniach i nie przyczyniają się do działania inhibującego aktywność DPP-4 w osoczu. Badania in vitro wskazują, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8.⁷

Co istotne z punktu widzenia potencjalnych interakcji lekowych, sytagliptyna nie jest inhibitorem głównych izoenzymów cytochromu P450: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 oraz nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2, co ogranicza ryzyko interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami metabolizowanymi przez te enzymy.⁸

Eliminacja sytagliptyny

Badania z użyciem znakowanej izotopowo [¹⁴C]sytagliptyny pokazały niemal całkowitą eliminację podanej dawki w ciągu jednego tygodnia, przy czym 87% dawki radioaktywnej wydalane było z moczem, a 13% z kałem.⁹

Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t_1/2) sytagliptyny po podaniu doustnej dawki 100 mg wynosi około 12,4 godziny. Lek wykazuje minimalną skłonność do akumulacji przy podawaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy sytagliptyny wynosi około 350 ml/min, co wskazuje na istotny udział aktywnego wydzielania kanalikowego w procesie eliminacji leku.¹⁰

Udział transporterów w farmakokinetyce sytagliptyny

Eliminacja sytagliptyny zachodzi głównie poprzez wydalanie nerkowe z udziałem aktywnych mechanizmów transportu. Sytagliptyna jest substratem dla następujących transporterów:¹¹

• Transporter anionów organicznych-3 (hOAT-3) – może uczestniczyć w eliminacji nerkowej sytagliptyny, choć jego kliniczne znaczenie w tym procesie nie zostało jednoznacznie ustalone.¹²
• Glikoproteina p – również może pośredniczyć w eliminacji nerkowej sytagliptyny. Warto jednak zauważyć, że cyklosporyna, która jest inhibitorem glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny.¹³

Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu zależnego od OAT3 (IC50 = 160 μM) ani glikoproteiny p (do stężenia 250 μM) w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu.¹⁴

Badania kliniczne wykazały niewielki wpływ sytagliptyny na stężenie digoksyny (substratu glikoproteiny p) w osoczu, co sugeruje, że sytagliptyna może być słabym inhibitorem glikoproteiny p. Jednak efekt ten nie ma istotnego znaczenia klinicznego.¹⁵

Farmakokinetyka sytagliptyny w specjalnych populacjach pacjentów

Zbadano właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny w różnych populacjach pacjentów, co pozwala na odpowiednie dostosowanie dawkowania w określonych grupach chorych.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ze względu na znaczący udział nerek w eliminacji sytagliptyny, stopień zaburzenia czynności nerek ma istotny wpływ na farmakokinetykę leku. Przeprowadzono niezaślepione badanie z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób.¹⁷

Ponadto wpływ zaburzenia czynności nerek na właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu oceniano na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej.¹⁸

Wyniki badań wskazują na następujące zmiany parametrów farmakokinetycznych w zależności od stopnia niewydolności nerek:

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) obserwowano odpowiednio około 1,2-krotne i 1,6-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu w porównaniu do osób zdrowych. Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dostosowanie dawkowania w tych grupach pacjentów nie jest konieczne.<sup data-drug="Juzina" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 19

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. W tych grupach pacjentów zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Juzina" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 20

Sytagliptyna usuwana jest w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy. W ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki, usuwane jest około 13,5% leku.²¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki produktu leczniczego JUZINA. Wynika to z faktu, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, a wątroba odgrywa niewielką rolę w jej metabolizmie.²²

Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednakże, biorąc pod uwagę, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę tego leku. ^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>23}

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny ze względu na wiek. Analiza farmakokinetyki w populacji przeprowadzona z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i II badań wykazała, że wiek pacjenta nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.²⁴

Zaobserwowano, że u osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych. Jest to jednak różnica, która nie ma znaczenia klinicznego i nie wymaga modyfikacji dawkowania.²⁵

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2, stosując dawki pojedyncze wynoszące 50 mg, 100 mg lub 200 mg. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była u pacjentów pediatrycznych o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2.²⁶

Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych, na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.<sup data-drug="Juzina" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 27

Inne populacje pacjentów

Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki z fazy I oraz analizy danych farmakokinetycznych w populacji z fazy I i II badań stwierdzono, że płeć, rasa czy wskaźnik masy ciała (BMI) nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.²⁸

Nie jest zatem konieczne dostosowywanie dawki sytagliptyny w zależności od płci, rasy czy wskaźnika masy ciała pacjenta.²⁹