Właściwości farmakokinetyczne iwabradyny

Iwabradyna występuje jako enancjomer S, który w badaniach in vivo nie podlega biokonwersji. Lek charakteryzuje się dobrą rozpuszczalnością w wodzie (>10 mg/mL) i jest szybko uwalniany z tabletek w warunkach fizjologicznych. Głównym metabolitem iwabradyny u ludzi jest pochodna N-demetylowa (S 18982).^{10 mg/mL). Iwabradyna jest enancjomerem S. W badaniach in vivo nie stwierdzono biokonwersji. Jako główny metabolit iwabradyny u ludzi zidentyfikowano pochodną N-demetylową.”>1}

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Po podaniu doustnym iwabradyna wchłania się szybko i prawie całkowicie. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występuje około 1 godziny po przyjęciu leku na czczo. Bezwzględna dostępność biologiczna tabletek powlekanych wynosi około 40%, co jest związane z efektem pierwszego przejścia w jelitach i wątrobie.²

Pokarm wpływa na farmakokinetykę iwabradyny poprzez opóźnienie wchłaniania o około 1 godzinę oraz zwiększenie ekspozycji na lek w osoczu o 20-30%. W celu zminimalizowania międzyosobniczych różnic w narażeniu na lek, zaleca się przyjmowanie tabletek podczas posiłków.³

Dystrybucja

Iwabradyna wiąże się z białkami osocza w około 70%. Objętość dystrybucji w stanie równowagi u pacjentów wynosi około 100 litrów. Po długotrwałym podawaniu iwabradyny w zalecanej dawce 5 mg dwa razy na dobę, maksymalne stężenie w osoczu wynosi 22 ng/mL (współczynnik zmienności CV = 29%), natomiast średnie stężenie leku w osoczu w stanie równowagi osiąga wartość 10 ng/mL (współczynnik zmienności CV = 38%).⁴

Biotransformacja

Iwabradyna podlega intensywnej biotransformacji w wątrobie i jelitach poprzez proces utleniania, w którym uczestniczy wyłącznie cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Głównym aktywnym metabolitem jest pochodna N-demetylowa (S 18982), której ekspozycja stanowi około 40% ekspozycji na substancję macierzystą. Metabolizm tego aktywnego metabolitu również zachodzi przy udziale enzymu CYP3A4.⁵

Iwabradyna wykazuje małe powinowactwo do CYP3A4 i nie posiada klinicznie istotnego działania pobudzającego ani hamującego na ten enzym. Jest zatem mało prawdopodobne, aby iwabradyna wpływała na metabolizm substratów CYP3A4 lub ich stężenia w osoczu. Z drugiej strony, substancje o silnym działaniu hamującym lub pobudzającym CYP3A4 mogą znacząco wpływać na stężenia iwabradyny w osoczu.⁶

Wydalanie

Iwabradyna jest eliminowana z głównym okresem półtrwania w fazie eliminacji w osoczu wynoszącym 2 godziny (odpowiadającym za 70-75% AUC). Efektywny okres półtrwania leku wynosi 11 godzin. Całkowity klirens iwabradyny osiąga około 400 mL/min, natomiast klirens nerkowy około 70 mL/min. Metabolity są wydalane w podobnym stopniu z kałem i w moczu. Około 4% dawki doustnej iwabradyny jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej.⁷

Charakterystyka liniowości

Farmakokinetyka iwabradyny wykazuje liniowość w zakresie dawek od 0,5 do 24 mg podawanych doustnie.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Osoby w wieku podeszłym

Nie zaobserwowano istotnych różnic farmakokinetycznych (AUC i Cmax) pomiędzy pacjentami w wieku podeszłym (≥65 lat) lub bardzo podeszłym (≥75 lat) a populacją ogólną.⁹

Zaburzenia czynności nerek

Niewydolność nerek (klirens kreatyniny od 15 do 60 mL/min) ma minimalny wpływ na farmakokinetykę iwabradyny. Jest to związane z niewielkim udziałem klirensu nerkowego (około 20%) w całkowitym wydalaniu zarówno iwabradyny, jak i jej głównego metabolitu S 18982.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (stopień w skali Child Pugh do 7) wartość AUC niezwiązanej iwabradyny i jej głównego, czynnego metabolitu były o około 20% większe w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Dostępne dane są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć wnioski dotyczące stosowania iwabradyny u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Brak jest danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.¹¹

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat z przewlekłą niewydolnością serca jest podobny do profilu farmakokinetycznego opisanego u dorosłych, gdy stosowano schemat ustalania dawki oparty na wieku i masie ciała pacjenta.¹²

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi a farmakodynamicznymi

Analiza zależności farmakodynamiczno-farmakokinetycznych wykazała, że częstość rytmu serca zmniejsza się prawie liniowo wraz ze wzrostem stężeń iwabradyny oraz jej metabolitu S 18982 w osoczu, dla dawek do 15-20 mg dwa razy na dobę. Przy wyższych dawkach zmniejszenie częstości pracy serca nie jest już proporcjonalne do stężeń iwabradyny w osoczu i obserwuje się tendencję do wystąpienia plateau.¹³

Zwiększone narażenie na iwabradynę podczas jej podawania w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 może prowadzić do nadmiernego spowolnienia częstości pracy serca. Ryzyko to jest mniejsze podczas jednoczesnego podawania iwabradyny z inhibitorami CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu.¹⁴

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi a farmakodynamicznymi iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat z przewlekłą niewydolnością serca jest podobny do zależności obserwowanej u dorosłych.¹⁵