Mechanizm działania iwabradyny

Iwabradyna jest lekiem o swoistym działaniu zmniejszającym częstość pracy serca poprzez wybiórcze i swoiste działanie na prąd If rozrusznika serca, który kontroluje samoistną depolaryzację węzła zatokowego w okresie rozkurczu i reguluje częstość pracy serca. Lek działa wyłącznie na węzeł zatokowy i nie ma wpływu na czas przewodnictwa w przedsionkach, węźle przedsionkowo-komorowym lub komorach serca ani na kurczliwość mięśnia sercowego lub repolaryzację komory.¹

Iwabradyna może mieć również wpływ na prąd Ih w siatkówce, który bardzo przypomina prąd If w sercu. Prąd ten uczestniczy w uzyskiwaniu rozdzielczości czasowej układu wzrokowego poprzez ograniczanie reakcji siatkówki na bodźce jasnego światła. W pewnych okolicznościach (np. przy nagłych zmianach natężenia światła) częściowe zahamowanie prądu Ih przez iwabradynę stanowi przyczynę zaburzeń widzenia, które mogą być w rzadkich przypadkach odczuwane przez pacjentów. Zaburzenia widzenia są opisywane jako przemijające nasilenie światła w ograniczonym obszarze pola widzenia.²

Działanie farmakodynamiczne

Główne działanie farmakodynamiczne iwabradyny u ludzi polega na swoistym, zależnym od dawki zmniejszeniu częstości pracy serca. Analiza zmniejszenia częstości pracy serca podczas podawania iwabradyny w dawce do 20 mg dwa razy na dobę wykazuje tendencję wystąpienia efektu plateau. Jest to zgodne ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia ciężkiej bradykardii z częstością pracy serca poniżej 40 uderzeń na minutę.³

Podczas podawania w zazwyczaj zalecanych dawkach stwierdzono zmniejszenie częstości pracy serca o około 10 uderzeń na minutę w spoczynku i podczas wysiłku. Prowadzi to do zmniejszenia obciążenia serca oraz zużycia tlenu przez mięsień sercowy. Iwabradyna nie ma wpływu na przewodnictwo wewnątrzsercowe, kurczliwość (nie ma ujemnego działania inotropowego) ani repolaryzację komór.⁴

W badaniach z zakresu elektrofizjologii klinicznej stwierdzono, że iwabradyna nie ma wpływu na czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, wewnątrzkomorowego lub skorygowany odstęp QT. U pacjentów z zaburzeniem czynności lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory od 30% do 45%) iwabradyna nie miała niekorzystnego wpływu na ten parametr.⁵

Skuteczność kliniczna – działanie przeciwdławicowe

Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny wykazano w pięciu randomizowanych badaniach z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby (trzy badania z grupą kontrolną placebo, jedno badanie z grupą kontrolną przyjmującą atenolol i jedno badanie z grupą kontrolną przyjmującą amlodypinę). W badaniach wzięło udział ogółem 4111 pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową, spośród których 2617 przyjmowało iwabradynę.⁶

Wykazano, że iwabradyna w dawce 5 mg dwa razy na dobę była skuteczna pod względem wpływu na wszystkie parametry testu wysiłkowego wykonywanego po 3-4 tygodniach leczenia. Potwierdzono także skuteczność w dawce 7,5 mg dwa razy na dobę. W szczególności, podczas badania z grupą kontrolną przyjmującą atenolol stwierdzono dodatkową korzyść w porównaniu z dawką 5 mg dwa razy na dobę. Po miesiącu podawania iwabradyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę wydłużenie ogólnego czasu trwania testu wysiłkowego w okresie minimalnego stężenia leku we krwi wynosiło w przybliżeniu 1 minutę. Natomiast po trzech miesiącach obowiązkowego, stopniowego zwiększenia dawki iwabradyny do 7,5 mg dwa razy na dobę, stwierdzono dalsze wydłużenie czasu trwania testu wysiłkowego o prawie 25 sekund. W tym badaniu potwierdzono korzystne działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny u pacjentów w wieku 65 lat lub powyżej.⁷

Podczas podawania iwabradyny w dawkach 5 mg lub 7,5 mg dwa razy na dobę we wszystkich badaniach stwierdzono skuteczny wpływ leku na wszystkie parametry testu wysiłkowego:

• całkowity czas trwania wysiłku
• czas do wystąpienia ograniczających wysiłek objawów dławicy piersiowej
• czas do wystąpienia bólu dławicowego
• czas do wystąpienia obniżenia odcinka ST o 1 mm

Stwierdzono zmniejszenie częstości występowania napadów dławicy piersiowej o około 70%. Podczas stosowania iwabradyny dwa razy na dobę uzyskiwano jednolitą skuteczność działania leku przez okres 24 godzin.⁸

Badania dodatkowego działania w połączeniu z innymi lekami

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym z udziałem 889 pacjentów leczonych atenololem w dawce 50 mg raz na dobę iwabradyna wykazała dodatkową skuteczność w stosunku do wszystkich parametrów ETT (testu wysiłkowego na bieżni), kiedy aktywność leku była najmniejsza (12 godzin po doustnym przyjęciu leku).⁹

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym w grupie 725 pacjentów leczonych amlodypiną w dawce 10 mg raz na dobę nie wykazano dodatkowej skuteczności iwabradyny w czasie, kiedy jej stężenia były minimalne (12 godzin po doustnym przyjęciu leku), natomiast taką dodatkową skuteczność potwierdzono w czasie, kiedy stężenia iwabradyny były maksymalne (3-4 godziny po doustnym przyjęciu leku).¹⁰

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym u 1277 pacjentów, u których zastosowano amlodypinę w dawce 5 mg raz na dobę lub nifedypinę GITS w dawce 30 mg raz na dobę, po 6 tygodniach leczenia, w okresie najmniejszej aktywności leku (12 godzin po doustnym przyjęciu iwabradyny) iwabradyna wykazała statystycznie znaczącą dodatkową skuteczność w zakresie odpowiedzi na leczenie (definiowanej jako zmniejszenie liczby napadów dławicy piersiowej o co najmniej 3 na tydzień i (lub) wydłużenie o co najmniej 60 sekund czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm podczas testu wysiłkowego na bieżni) (iloraz szans OR = 1,3, 95% CI [1,0-1,7]; p = 0,012). Iwabradyna nie wykazała dodatkowej skuteczności w zakresie drugorzędowych parametrów testu wysiłkowego w okresie najmniejszej aktywności leku, podczas gdy taka dodatkowa skuteczność została wykazana w okresie największej aktywności leku (3-4 godziny po doustnym przyjęciu iwabradyny).¹¹

Trwałość działania

Skuteczność iwabradyny utrzymywała się w pełni przez czas stosowania leku, trwający 3 lub 4 miesiące w ramach prób klinicznych nad jej skutecznością. Nie stwierdzono cech tolerancji farmakologicznej (utraty skuteczności) rozwijającej się podczas leczenia ani zjawiska „z odbicia” po nagłym przerwaniu leczenia. Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny było związane z zależnym od dawki zmniejszeniem częstości pracy serca oraz znamiennym zmniejszeniem iloczynu częstości pracy serca i skurczowego ciśnienia tętniczego krwi w spoczynku oraz podczas wysiłku. Wpływ na ciśnienie tętnicze krwi i obwodowe opory naczyniowe był nieznaczny i klinicznie nieistotny.¹²

Utrzymujące się zmniejszenie częstości pracy serca wykazano u pacjentów leczonych iwabradyną przez okres przynajmniej jednego roku (n = 713). Nie obserwowano wpływu na stężenie glukozy czy metabolizm lipidów. Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny występowało także u pacjentów z cukrzycą (n = 457), a profil bezpieczeństwa w porównaniu z ogólną populacją był podobny.¹³

Badania kliniczne w niewydolności serca

Badanie BEAUTIFUL

U 10 917 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i zaburzeniami czynności lewej komory (LVEF < 40%), u których stosowano optymalną dodatkową terapię, spośród których 86,9% pacjentów otrzymywało leki beta-adrenolityczne, zostało przeprowadzone duże badanie BEAUTIFUL z punktami końcowymi. Główne kryterium skuteczności stanowił złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizację z powodu świeżego zawału serca lub hospitalizację z powodu wystąpienia albo nasilenia niewydolności serca. Badanie nie wykazało różnicy w częstości występowania pierwotnego złożonego punktu końcowego w grupie otrzymującej iwabradynę w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (ryzyko względne iwabradyna: placebo wynosiło 1,00, p = 0,945).¹⁴

W randomizowanej (n = 1507) podgrupie post-hoc pacjentów z objawową dławicą piersiową nie rozpoznano oznak dotyczących bezpieczeństwa odnośnie zgonu sercowo-naczyniowego, hospitalizacji z powodu świeżego zawału serca lub niewydolności serca (iwabradyna 12,0% versus placebo 15,5%, p = 0,05).¹⁵

Badanie SIGNIFY

Duże badane kliniczne SIGNIFY przeprowadzono u 19 102 pacjentów z chorobą wieńcową bez klinicznej niewydolności serca (LVEF > 40%), u których stosowano optymalną dodatkową terapię. Stosowane dawkowanie było większe niż dawkowanie zatwierdzone (początkowa dawka 7,5 mg dwa razy na dobę (5 mg dwa razy na dobę dla wieku ≥75 lat) i zwiększanie do 10 mg dwa razy na dobę). Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący zgon sercowo-naczyniowy lub zawał serca niezakończony zgonem. W badaniu nie wykazano różnicy w częstości wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w grupie iwabradyny w porównaniu z grupą placebo (względne ryzyko iwabradyna : placebo: 1,08, p = 0,197). Bradykardię odnotowano u 17,9% pacjentów w grupie iwabradyny (2,1% w grupie placebo). Werapamil, diltiazem lub silne inhibitory CYP3A4 otrzymywało 7,1% pacjentów w trakcie badania.¹⁶

Obserwowano niewielkie statystycznie istotne zwiększenie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego we wstępnie wyszczególnionej podgrupie pacjentów z dławicą piersiową klasy II lub wyższej wg CCS (n = 12 049) (roczne częstości występowania 3,4% wobec 2,9%, względne ryzyko iwabradyna : placebo 1,18, p = 0,018), ale nie w podgrupie całkowitej populacji z dławicą piersiową klasy ≥ I wg CCS (n = 14 286) (względne ryzyko iwabradyna: placebo 1,11, p = 0,110). Stosowane w badaniu dawkowanie większe niż zatwierdzone nie wyjaśnia w pełni tych ustaleń.¹⁷

Badanie SHIFT

Badanie SHIFT było dużym, wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym badaniem z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 6505 dorosłych pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca (przez ≥4 tygodnie) od II do IV stopnia według klasyfikacji NYHA, ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF ≤ 35%) oraz częstością akcji serca w spoczynku ≥70 uderzeń na minutę. U pacjentów stosowano standardowe leczenie, w tym leki beta-adrenolityczne (89%), inhibitory ACE i (lub) antagoniści angiotensyny II (91%), leki moczopędne (83%) i antagoniści aldosteronu (60%).¹⁸

W grupie otrzymującej iwabradynę 67% pacjentów było leczonych dawką 7,5 mg dwa razy na dobę. Średni czas obserwacji wynosił 22,9 miesiąca. Leczenie iwabradyną było związane ze średnim zmniejszeniem częstości akcji serca o 15 uderzeń na minutę, w przypadku wartości początkowej 80 uderzeń na minutę. Różnica w częstości akcji serca między grupą otrzymującą iwabradynę i grupą otrzymującą placebo wynosiła 10,8 uderzeń na minutę podczas 28 dni, 9,1 uderzeń na minutę podczas 12 miesięcy i 8,3 uderzeń na minutę podczas 24 miesięcy.¹⁹

Badanie wykazało klinicznie i statystycznie znaczące względne zmniejszenie ryzyka o 18% odnośnie pierwotnego złożonego punktu końcowego, na który składa się zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,82, 95% CI [0,75; 0,90] – p < 0,0001), mające miejsce w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wynosiło 4,2%. Na pierwotny punkt końcowy mają wpływ głównie punkty końcowe związane z niewydolnością serca, hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 4,7%) oraz zgony z powodu niewydolności serca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 1,1%).²⁰

Zmniejszenie odnośnie pierwotnego punktu końcowego obserwowano konsekwentnie niezależnie od płci, stopnia niewydolności według NYHA, etiologii niedokrwiennej lub nie niedokrwiennej niewydolności serca oraz występowania cukrzycy albo nadciśnienia w wywiadzie.²¹

W podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥75 uderzeń na minutę (n = 4150) obserwowano znaczniejsze zmniejszenie w pierwotnym złożonym punkcie końcowym o 24% (współczynnik ryzyka: 0,76, 95% CI [0,68; 0,85] – p < 0,0001) oraz dla innych wtórnych punktów końcowych, w tym zgonu ze wszystkich przyczyn (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,72; 0,96] – p = 0,0109) i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,71; 0,97] – p = 0,0166). Profil bezpieczeństwa iwabradyny w tej podgrupie pacjentów jest zgodny z profilem dla populacji ogólnej.²²

Znaczący wpływ na pierwotny złożony punkt końcowy obserwowano w całej grupie pacjentów otrzymujących lek beta-adrenolityczny (współczynnik ryzyka: 0,85, 95% CI [0,76; 0,94]). W podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥75 uderzeń na minutę i otrzymujących zaleconą docelową dawkę leku beta-adrenolitycznego obserwowano statystycznie nieistotną korzyść odnośnie pierwotnego złożonego punktu końcowego (współczynnik ryzyka: 0,97, 95% CI [0,74; 1,28]) i innych wtórnych punktów końcowych, w tym hospitalizacji z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,79, 95% CI [0,56; 1,10]) lub zgonu z powodu niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,69, 95% CI [0,31; 1,53]).²³

Obserwowano znaczącą poprawę pod względem stopnia niewydolności według NYHA, odnośnie ostatnio określonej wartości, stopień poprawił się u 887 (28%) pacjentów otrzymujących iwabradynę w porównaniu z 776 (24%) pacjentami otrzymującymi placebo (p = 0,001).²⁴

Bezpieczeństwo okulistyczne

W kontrolowanym placebo, randomizowanym badaniu z udziałem 97 pacjentów, dane zebrane podczas szczegółowych badań oftalmologicznych mających na celu dokumentowanie czynności systemu czopków i pręcików oraz wstępującej drogi wzrokowej (elektroretinogram, statyczna i kinetyczna ocena pola widzenia, widzenie barwne, ostrość widzenia) u pacjentów leczonych iwabradyną przez 3 lata z powodu przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej, nie wykazały jakiejkolwiek retinotoksyczności.²⁵

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie u 116 pacjentów w wieku dziecięcym (17 pacjentów w wieku 6-12 miesięcy, 36 w wieku 1-3 lata i 63 w wieku 3-18 lat) z przewlekłą niewydolnością serca oraz kardiomiopatią rozstrzeniową, u których stosowano optymalną dodatkową terapię; 74 pacjentów otrzymało iwabradynę (stosunek 2 : 1).²⁶

Dawka początkowa wynosiła:

• 0,02 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 6-12 miesięcy
• 0,05 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 1-3 lata i w wieku 3-18 lat z masą ciała <40 kg
• 2,5 mg dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 3-18 lat z masą ciała ≥40 kg

Dawki były dostosowane do odpowiedzi terapeutycznej, dawki maksymalne wynosiły odpowiednio 0,2 mg/kg mc. dwa razy na dobę, 0,3 mg/kg mc. dwa razy na dobę i 15 mg dwa razy na dobę.²⁷

W badaniu tym iwabradynę podawano w postaci roztworu doustnego lub tabletki dwa razy na dobę. Brak różnic farmakokinetycznych między tymi postaciami wykazano w otwartym, randomizowanym badaniu w schemacie krzyżowym z dwoma okresami oceny u 24 zdrowych ochotników. Zmniejszenie częstości akcji serca o 20%, bez bradykardii, osiągnięto u 69,9% pacjentów w grupie iwabradyny wobec 12,2% w grupie placebo w okresie dostosowywania dawki, trwającym od 2 do 8 tygodni (iloraz szans: E = 17,24, 95% CI [5,91; 50,30]).²⁸

Średnie dawki iwabradyny pozwalające na zmniejszenie częstości akcji serca o 20% wyniosły:

• 0,13 ±0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 1-3 lata
• 0,10 ±0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 3-18 lat z masą ciała <40 kg
• 4,1 ±2,2 mg dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 3-18 lat z masą ciała ≥40 kg

²⁹

Średnia frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) po 12 miesiącach zwiększyła się z 31,8% do 45,3% w grupie iwabradyny wobec zwiększenia z 35,4% do 42,3% w grupie placebo. Poprawa w zakresie klasy NYHA wystąpiła u 37,7% pacjentów w grupie iwabradyny wobec 25% w grupie placebo. Poprawy te nie były znamienne statystycznie.³⁰

Profil bezpieczeństwa w okresie roku był podobny do opisanego u dorosłych pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Nie badano długotrwałego wpływu iwabradyny na wzrost, okres dojrzewania i rozwój ogólny ani długookresowej skuteczności terapii iwabradyną w okresie dzieciństwa, odnośnie zmniejszenia chorobowości i śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego.³¹

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu referencyjnego we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu dławicy piersiowej. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu referencyjnego u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy w leczeniu przewlekłej niewydolności serca.³²

Klasyfikacja farmakoterapeutyczna

Iwabradyna należy do leków nasercowych, klasyfikowanych jako inne leki nasercowe, kod ATC: C01EB17.³³