Właściwości farmakokinetyczne zopiklonu

Poniższy artykuł przedstawia szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych zopiklonu – substancji czynnej produktu leczniczego Imovane 7,5 mg, tabletki powlekane. Opis obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji leku, a także modyfikacje parametrów farmakokinetycznych w specyficznych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Zopiklon charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) obserwuje się po 1,5-2 godzinach od momentu przyjęcia leku i wynoszą one około 30 ng/ml po dawce 3,5 mg oraz około 60 ng/ml po dawce 7,5 mg. Istotne jest, że proces wchłaniania przebiega w podobny sposób zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet, a obecność pokarmu nie wpływa na kinetykę tego procesu.²

Dystrybucja

Po wchłonięciu zopiklon szybko przenika z łożyska naczyniowego do tkanek. Wiązanie leku z białkami osocza jest stosunkowo niewielkie i wynosi około 45%. Co istotne, nie obserwuje się zjawiska wysycenia, co oznacza, że w zakresie stężeń terapeutycznych nie dochodzi do całkowitego nasycenia miejsc wiążących na białkach. Z tego względu ryzyko interakcji związanych z wypieraniem leku z połączeń z białkami osocza jest minimalne.³

Objętość dystrybucji zopiklonu mieści się w zakresie 91,8-104,6 l, co wskazuje na rozległą dystrybucję leku w organizmie.⁴

W trakcie laktacji kinetyka zopiklonu w osoczu matki i jej mleku wykazuje podobne parametry. Szacuje się, że niemowlę karmione piersią przez matkę przyjmującą zopiklon może spożyć nie więcej niż 1,0% dawki podanej matce w ciągu 24 godzin, co stanowi niewielką ilość substancji czynnej.⁵

Metabolizm

Podczas wielokrotnego podawania zopiklonu nie obserwuje się kumulacji substancji czynnej ani jej metabolitów w organizmie. Parametry farmakokinetyczne charakteryzują się niewielką zmiennością osobniczą, co pozwala na przewidywalność działania leku.⁶

W procesie biotransformacji zopiklonu powstają dwa główne metabolity:

• N-tlenek zopiklonu – wykazujący aktywność farmakologiczną w badaniach na zwierzętach
• N-demetylozopiklon – nieaktywny farmakologicznie w badaniach na zwierzętach

⁷

Badania in vitro wykazały, że głównym izoenzymem cytochromu P450 uczestniczącym w metabolizmie zopiklonu do obu wymienionych metabolitów jest CYP3A4. Dodatkowo, izoenzym CYP2C8 bierze udział w powstawaniu N-demetylozopiklonu. Na podstawie analizy próbek moczu określono, że okres półtrwania N-tlenku wynosi około 4,5 godziny, a N-demetylozopiklonu około 7,4 godziny.⁸

Warto podkreślić, że zopiklon, nawet stosowany w dużych dawkach, nie indukuje enzymów mikrosomalnych u zwierząt, co zmniejsza ryzyko interakcji farmakodynamicznych związanych z indukcją enzymatyczną.⁹

Eliminacja

Okres półtrwania w fazie eliminacji niezmienionego zopiklonu, gdy stosowany jest w zalecanych dawkach terapeutycznych, wynosi około 5 godzin.¹⁰

Klirens nerkowy niezmienionego zopiklonu jest niewielki i wynosi około 8,4 ml/min, co stanowi zaledwie niewielką część całkowitego klirensu osoczowego (232 ml/min). Taka dysproporcja wskazuje, że eliminacja zopiklonu zachodzi głównie w wyniku procesów biotransformacji.¹¹

Zopiklon jest wydalany przede wszystkim z moczem (około 80% zastosowanej dawki), głównie w postaci metabolitów wymienionych wcześniej. Pozostała część leku (około 16%) jest wydalana z kałem.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się spowolnienie metabolizmu wątrobowego zopiklonu, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji do około 7 godzin. Pomimo tego wydłużenia, nie stwierdzono zjawiska kumulacji leku w osoczu podczas wielokrotnego podawania, co sugeruje, że nie ma konieczności szczególnej modyfikacji dawki wyłącznie ze względu na wiek pacjenta.¹³

Niewydolność wątroby

U pacjentów z marskością wątroby klirens osoczowy zopiklonu ulega znacznemu zmniejszeniu – o około 40% – co jest związane ze spowolnieniem procesu demetylacji. Z tego powodu u tej grupy pacjentów konieczna jest odpowiednia modyfikacja dawkowania leku.¹⁴

Niewydolność nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek, nawet podczas długotrwałego stosowania zopiklonu, nie stwierdzono kumulacji substancji czynnej ani jej metabolitów. Zopiklon podlega eliminacji podczas hemodializy, jednak ze względu na dużą objętość dystrybucji, metoda ta jest nieskuteczna w przypadku przedawkowania leku.¹⁵