Właściwości farmakodynamiczne leku ILUVIEN

ILUVIEN zawiera fluocynolonu acetonid w dawce 190 mikrogramów w postaci implantu do ciałka szklistego w aplikatorze. Należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwzapalne, kortykosteroidy zwykłe (kod ATC: S01BA15). Mechanizm działania leku opiera się na właściwościach przeciwzapalnych kortykosteroidów, które wykazują wielokierunkowy wpływ na procesy zapalne w oku¹.

Mechanizm działania

Kortykosteroidy, w tym fluocynolonu acetonid, działają poprzez indukcję białek zwanych lipokortynami, które hamują fosfolipazę A. Białka te regulują biosyntezę mediatorów zapalnych takich jak prostaglandyny i leukotrieny poprzez hamowanie uwalniania kwasu arachidonowego z fosfolipidów błonowych przy udziale fosfolipazy A2. Dodatkowo wykazano, że kortykosteroidy zmniejszają stężenie naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF), który zwiększa przepuszczalność naczyń i wywołuje obrzęk².

Skuteczność kliniczna w leczeniu cukrzycowego obrzęku plamki

Skuteczność implantu ILUVIEN oceniano w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badaniach równoległych, obejmujących pacjentów z cukrzycowym obrzękiem plamki żółtej (DMO), którzy wcześniej byli leczeni fotokoagulacją laserową minimum jeden raz. Okres obserwacji trwał 3 lata. Większość badanych (74,4%) otrzymała 1 implant, 21,6% osób 2 implanty, 3,5% osób 3 implanty, 0,5% osób 4 implanty, natomiast żaden pacjent nie otrzymał więcej niż 4 implanty ^{4 implanty).”>3}.

Głównym punktem końcowym w obu badaniach była liczba osób, u których nastąpiła poprawa ostrości wzroku o 15 lub więcej liter w ciągu 24 miesięcy. W każdym z tych badań osiągnięto pierwotny punkt końcowy skuteczności dla implantu ILUVIEN⁴.

Wpływ czasu trwania choroby na skuteczność leczenia

Analizy podgrup wykazały, że pacjenci z dłuższym czasem trwania DMO (≥ 3 lata) uzyskiwali znacząco lepszą odpowiedź na leczenie implantem ILUVIEN w porównaniu do grupy kontrolnej. W przeciwieństwie do tego, osoby z krótszym czasem trwania DMO (< 3 lata) nie wykazywały dodatkowych korzyści w stosunku do leczenia kontrolnego w zakresie poprawy ostrości wzroku. Dane te potwierdzają wskazanie do stosowania ILUVIEN u pacjentów z przewlekłym DMO, definiowanym jako DMO utrzymujący się co najmniej 3 lata⁵.

Badanie rejestrowe bezpieczeństwa stosowania

Przeprowadzono sześcioletnie badanie rejestrowe bezpieczeństwa stosowania po dopuszczeniu do obrotu (badanie IRISS; M-01-12-001), które objęło dane od 556 pacjentów (695 oczu). Nie wykazało ono żadnych dodatkowych zagrożeń dla bezpieczeństwa oprócz tych, które zostały wcześniej określone w badaniach FAME⁶.

Skuteczność w leczeniu niezakaźnego zapalenia tylnego odcinka błony naczyniowej oka

Program badający zastosowanie produktu ILUVIEN w terapii niezakaźnego zapalenia tylnego odcinka błony naczyniowej oka obejmował dwa badania III fazy, oceniające bezpieczeństwo i skuteczność fluocynolonu acetonidu w dawce 0,2 µg/dzień w porównaniu z wstrzyknięciem placebo przez okres 36 miesięcy. Badania te były prospektywne, randomizowane, z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą wstrzyknięcie placebo. Łącznie objęły 282 pacjentów – 188 otrzymało leczenie fluocynolonem acetonidu, a 94 wstrzyknięcie placebo⁷.

Kryteria kwalifikacyjne miały na celu włączenie do badania pacjentów z nawracającą i nieustępującą postacią choroby. Poniższa tabela przedstawia parametry okulistyczne pacjentów w punkcie początkowym badania:

BCVA = najlepsza skorygowana ostrość wzroku; CST = grubość siatkówki w polu centralnym; SD = odchylenie standardowe⁸

Główny punkt końcowy skuteczności

Główny punkt końcowy skuteczności zdefiniowano jako odsetek uczestników badania, u których nie wystąpił nawrót zapalenia błony naczyniowej oka w okresie między randomizacją a miesiącem 6. Nawrót choroby definiowano jako:

• ≥ 2-stopniowy wzrost liczby komórek w polu widzenia w porównaniu z punktem początkowym lub którymkolwiek punktem czasowym przed miesiącem 6; lub
• zwiększenie zamglenia ciałka szklistego o ≥ 2 stopnie w porównaniu z punktem początkowym lub którymkolwiek punktem czasowym przed miesiącem 6; lub
• utrata najlepszej skorygowanej ostrości wzroku o ≥ 15 liter w porównaniu z punktem początkowym lub którymkolwiek punktem czasowym przed miesiącem 6⁹.

Każde z powyższych kryteriów odnosiło się wyłącznie do niezakaźnego zapalenia błony naczyniowej oka. Za nawrót choroby uznawano również przypadki, w których pacjent, u którego wcześniej nie stwierdzono nawrotu według powyższych kryteriów, otrzymywał ogólnoustrojowy kortykosteroid, lek immunosupresyjny lub kortykosteroid podawany dogałkowo/okołogałkowo/miejscowo do badanego oka przed upływem 6 miesięcy badania¹⁰.

Wyniki badań klinicznych w zapaleniu błony naczyniowej

W każdym z badań klinicznych III fazy osiągnięto główny punkt końcowy. Poniższe tabele przedstawiają wyniki dla głównych punktów końcowych skuteczności oraz porównanie czasu do wystąpienia nawrotu zapalenia błony naczyniowej oka w grupach pacjentów poddanych leczeniu¹¹.

CI = przedział ufności¹²

CI = przedział ufności¹³

W populacji ITT badania PSV-FAI-001, częstość nawrotów zapalenia błony naczyniowej badanego oka zgłaszanych w szóstym miesiącu była znacznie niższa w grupie otrzymującej produkt ILUVIEN (37,9%) w porównaniu do grupy otrzymującej wstrzyknięcie placebo (97,6%) (p<0,001). Iloraz szans dla różnicy w porównaniu z wstrzyknięciem placebo wynosił 67,09 (95% CI: 8,81; 511,06)<sup data-drug="Iluvien" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W populacji ITT, częstość nawrotów zapalenia błony naczyniowej badanego oka zgłaszanych w szóstym miesiącu była znacznie (p14.

Długotrwała skuteczność w leczeniu zapalenia błony naczyniowej

Utrzymującą się skuteczność wykazano na podstawie wyników 36-miesięcznej obserwacji w pierwszym rozpoczętym badaniu III fazy (PSV-FAI-001). Poniższa tabela przedstawia wyniki dla głównego punktu końcowego skuteczności, porównując odsetek nawrotów zapalenia błony naczyniowej badanego oka z grupą kontrolną terapii rzekomej¹⁵.

CI = przedział ufności¹⁶

W populacji ITT, częstość nawrotów zapalenia błony naczyniowej badanego oka zgłaszanych w ciągu 36 miesięcy była znacznie niższa w grupie otrzymującej produkt ILUVIEN w porównaniu do grupy otrzymującej wstrzyknięcie placebo (p<0,001)<sup data-drug="Iluvien" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W populacji ITT, częstość nawrotów zapalenia błony naczyniowej badanego oka zgłaszanych w ciągu 36 miesięcy była znacznie (p17.

Częstotliwość nawrotów i konieczność stosowania terapii wspomagających

U pacjentów leczonych produktem ILUVIEN stwierdzono znacznie mniejszą liczbę nawrotów choroby w ciągu 36 miesięcy niż w grupie terapii rzekomej (1,7 nawrotów i 5,3 nawrotów, odpowiednio, p<0,001)<sup data-drug="Iluvien" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów leczonych produktem ILUVIEN znacznie rzadziej dochodziło do nawrotów choroby w ciągu 36 miesięcy niż w grupie terapii rzekomej (1,7 nawrotów i 5,3 nawrotów, odpowiednio, p18.

Analizy wykazały również, że znacznie mniejsza liczba pacjentów leczonych produktem ILUVIEN w porównaniu do terapii rzekomej wymagała leczenia wspomagającego kortykosteroidami podawanymi dogałkowo/okołogałkowo (19,5% vs 69,0%, p<0,001) lub kortykosteroidami miejscowymi (27,6% vs 57,1%, p=0,001). Mniejszy odsetek pacjentów wymagał również leczenia wspomagającego ogólnoustrojowymi kortykosteroidami lub lekami immunosupresyjnymi (34,5% vs 50,0%, p=0,092)<sup data-drug="Iluvien" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Znacznie mniejsza liczba pacjentów leczonych produktem ILUVIEN w porównaniu do terapii rzekomej wymagała leczenia wspomagającego kortykosteroidami podawanymi dogałkowo/okołogałkowo (19,5% i 69,0% odpowiednio, p19.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań dotyczących fluocynolonu acetonidu podawanego do ciałka szklistego we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycowego obrzęku plamki żółtej²⁰.