Właściwości farmakokinetyczne kwasu ibandronowego

W licznych badaniach prowadzonych zarówno na modelach zwierzęcych, jak i u ludzi wykazano istotny fakt, że podstawowe działanie farmakologiczne kwasu ibandronowego na tkankę kostną nie jest bezpośrednio skorelowane z aktualnym stężeniem leku w surowicy krwi pacjenta.¹

Wchłanianie

Kwas ibandronowy po podaniu doustnym ulega szybkiemu wchłanianiu w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Stężenie leku w osoczu wzrasta proporcjonalnie do dawki przy dawkach nieprzekraczających 50 mg. Powyżej tej wartości obserwuje się nieproporcjonalnie większy wzrost stężenia w stosunku do podanej dawki. Maksymalne stężenie leku w surowicy osiągane jest w czasie od 0,5 do 2 godzin (mediana 1 godzina) po podaniu na czczo, a całkowita biodostępność wynosi około 0,6%.²

Na biodostępność leku znacząco wpływa jednoczesne spożywanie posiłków lub napojów innych niż zwykła woda:

• Przyjmowanie leku podczas standardowego śniadania powoduje redukcję biodostępności o około 90% w porównaniu z przyjęciem na czczo³
• Przyjęcie leku na czczo, na 60 minut przed pierwszym posiłkiem, nie powoduje istotnego zmniejszenia biodostępności⁴
• Zarówno biodostępność, jak i przyrost gęstości mineralnej kości (BMD) ulegają zmniejszeniu, gdy posiłki lub napoje są przyjmowane w czasie krótszym niż 60 minut po zażyciu kwasu ibandronowego⁵

Dystrybucja

Po pierwszej ekspozycji ogólnoustrojowej kwas ibandronowy ulega szybkiemu wiązaniu przez tkankę kostną lub jest wydalany przez nerki. Pozorna końcowa objętość dystrybucji leku u ludzi wynosi co najmniej 90 litrów, a frakcja krążącej dawki, która dociera do tkanki kostnej, szacowana jest na 40-50%. W warunkach terapeutycznych lek wiąże się z białkami osocza w 85-87% (ocena na podstawie badań in vitro), co wskazuje na niskie ryzyko interakcji lekowych wynikających z wypierania z połączeń białkowych.⁶

Biotransformacja

Nie istnieją dowody wskazujące na metabolizowanie kwasu ibandronowego zarówno u zwierząt, jak i u ludzi.⁷

Eliminacja

Mechanizm eliminacji kwasu ibandronowego obejmuje dwie główne drogi:

1. Wchłonięta frakcja leku jest usuwana z krążenia przez wbudowanie do tkanki kostnej (szacunkowo 40-50% u kobiet po menopauzie)⁸
2. Pozostała część wchłoniętej frakcji jest wydalana w stanie niezmienionym przez nerki⁹
3. Frakcja niewchłonięta z przewodu pokarmowego jest wydalana w stanie niezmienionym z kałem¹⁰

Okres półtrwania kwasu ibandronowego charakteryzuje się szerokim zakresem obserwowanych wartości. Pozorny końcowy okres półtrwania mieści się najczęściej w przedziale od 10 do 72 godzin. Prawdopodobnie rzeczywisty końcowy okres półtrwania jest znacznie dłuższy, co jest typowe dla bisfosfonianów. Wartości stężenia leku w osoczu szybko spadają do 10% wartości szczytowych w ciągu 3 godzin po podaniu dożylnym i 8 godzin po podaniu doustnym.¹¹

Całkowity klirens kwasu ibandronowego jest niski, z wartościami średnimi w zakresie 84-160 ml/min. Klirens nerkowy (około 60 ml/min u zdrowych kobiet po menopauzie) stanowi 50-60% klirensu całkowitego i jest skorelowany z klirensem kreatyniny. Różnica pomiędzy klirensem całkowitym a nerkowym odzwierciedla wychwyt leku przez tkankę kostną.¹²

Kwas ibandronowy nie jest wydalany przez żaden ze znanych kwasowych lub zasadowych systemów transportowych uczestniczących w eliminacji innych leków. Dodatkowo lek nie hamuje większości wątrobowych izoenzymów P-450 u ludzi oraz nie indukuje wątrobowego układu cytochromu P-450 u szczurów.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych sytuacjach klinicznych

Płeć

Biodostępność i parametry farmakokinetyczne kwasu ibandronowego są podobne u mężczyzn i kobiet.¹⁴

Rasa

Nie wykazano klinicznie istotnych różnic w odpowiedzi na kwas ibandronowy pomiędzy pacjentami rasy azjatyckiej i kaukaskiej. Dane dotyczące pacjentów rasy czarnej są bardzo ograniczone.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Klirens nerkowy kwasu ibandronowego wykazuje liniową zależność od klirensu kreatyniny. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥30 ml/min) nie ma konieczności modyfikacji dawkowania, co potwierdzono w badaniu BM16549.¹⁶

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenie leku w surowicy po doustnym podaniu 10 mg kwasu ibandronowego przez 21 dni było 2-3 razy wyższe niż u osób z prawidłową funkcją nerek, a całkowity klirens leku wynosił 44 ml/min. Po dożylnym podaniu 0,5 mg kwasu ibandronowego u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek obserwowano zmniejszenie:

• klirensu całkowitego o 67%
• klirensu nerkowego o 77%
• klirensu pozanerkowego o 50%

Mimo to nie zaobserwowano zmniejszenia tolerancji leku związanej ze zwiększoną ekspozycją. Ze względu na ograniczone dane kliniczne nie zaleca się stosowania kwasu ibandronowego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Brak jest dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki kwasu ibandronowego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Wątroba nie odgrywa istotnej roli w eliminacji tego leku, ponieważ nie podlega on procesom metabolicznym, a jedynie jest wydalany przez nerki oraz ulega wychwytowi przez tkankę kostną. Z tego względu nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

W analizach wieloczynnikowych wiek nie stanowił niezależnego czynnika determinującego parametry farmakokinetyczne leku. Czynnik wieku należy uwzględniać jedynie w kontekście związanego z wiekiem pogarszania się czynności nerek.¹⁹