Właściwości farmakokinetyczne hydroksyzyny

Hydroksyzyna chlorowodorek wykazuje charakterystyczny profil farmakokinetyczny, który warunkuje jego zastosowanie kliniczne. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji tego związku, z uwzględnieniem różnic występujących w specjalnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Hydroksyzyna chlorowodorek po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest po około 2 godzinach od momentu przyjęcia leku. Wartości Cmax u osób dorosłych wynoszą zwykle 30 ng/ml po podaniu dawki 25 mg oraz 70 ng/ml po dawce 50 mg. Warto podkreślić, że farmakokinetyka hydroksyzyny jest zbliżona zarówno przy podawaniu w postaci tabletek, jak i syropu – szybkość i zakres ekspozycji są bardzo podobne dla obu postaci farmaceutycznych. Przy wielokrotnym dawkowaniu (raz na dobę) obserwuje się kumulację leku, czego wyrazem jest wzrost stężenia o 30%. Biodostępność hydroksyzyny po podaniu doustnym stanowi 80% wartości obserwowanej po podaniu domięśniowym. Po iniekcji domięśniowej pojedynczej dawki 50 mg, stężenie maksymalne Cmax jest wyższe niż po dawce doustnej i wynosi około 65 ng/ml.²

Dystrybucja

Hydroksyzyna chlorowodorek wykazuje szeroką dystrybucję w organizmie. Charakterystyczną cechą tego związku jest osiąganie wyższych stężeń w tkankach niż w osoczu krwi. Pozorna objętość dystrybucji u dorosłych pacjentów waha się w zakresie od 7 do 16 l/kg masy ciała, co świadczy o znacznej penetracji tkankowej. Szczególnie istotna jest zdolność hydroksyzyny do przenikania do skóry po podaniu doustnym – jej stężenie w skórze przewyższa stężenie w surowicy, zarówno po pojedynczym, jak i po wielokrotnym podaniu. Hydroksyzyna jest także zdolna do przekraczania istotnych barier fizjologicznych, takich jak bariera krew-mózg oraz bariera łożyskowa. W przypadku tej ostatniej, wykazano, że stężenia hydroksyzyny w organizmie płodu są wyższe niż u matki, co ma istotne implikacje dla bezpieczeństwa stosowania leku w okresie ciąży.³

Metabolizm

Hydroksyzyna chlorowodorek podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Głównym metabolitem jest cetyryzyna, która powstaje przy udziale dehydrogenazy alkoholowej. Cetyryzyna stanowi około 45% dawki doustnej hydroksyzyny i wykazuje istotne działanie blokujące na obwodowe receptory H1. Ważną z klinicznego punktu widzenia cechą cetyryzyny jest jej długi okres półtrwania w osoczu, wynoszący aż 59 godzin. Oprócz cetyryzyny, zidentyfikowano również inne metabolity hydroksyzyny, w tym metabolit N-dealkilowany oraz metabolit O-dealkilowany. Procesy metaboliczne zachodzą głównie przy udziale izoenzymu CYP3A4/5 cytochromu P450, co może mieć istotne znaczenie w przewidywaniu interakcji lekowych.⁴

Eliminacja

Okres półtrwania hydroksyzyny chlorowodorku u dorosłych wynosi średnio 14 godzin, przy czym obserwuje się istotną zmienność międzyosobniczą (zakres: 7-20 godzin). Pozorny całkowity klirens leku wynosi 13 ml/min/kg masy ciała. Hydroksyzyna w postaci niezmienionej jest wydalana z moczem w minimalnym stopniu – jedynie 0,8% podanej dawki. Główną drogą eliminacji jest wydalanie metabolitów, przede wszystkim cetyryzyny, która jest wydalana z moczem w ilości stanowiącej 25% dawki doustnej i 16% dawki domięśniowej hydroksyzyny.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Parametry farmakokinetyczne hydroksyzyny chlorowodorku wykazują istotne różnice w zależności od wieku pacjenta oraz występowania współistniejących zaburzeń funkcji narządów odpowiedzialnych za metabolizm i eliminację leku.

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (średnia wieku 69,5 ± 3,7 lat) farmakokinetyka hydroksyzyny ulega istotnym zmianom. W badaniach przeprowadzonych z udziałem 9 zdrowych osób w podeszłym wieku, którym podawano hydroksyzynę doustnie w pojedynczej dawce 0,7 mg/kg masy ciała, zaobserwowano znaczne wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji – aż do 29 godzin (w porównaniu do 14 godzin u młodszych dorosłych). Dodatkowo, pozorna objętość dystrybucji była zwiększona do 22,5 l/kg masy ciała. Te zmiany farmakokinetyczne stanowią podstawę do modyfikacji dawkowania – u pacjentów w podeszłym wieku zaleca się zmniejszenie dawki dobowej hydroksyzyny.⁶

Dzieci

Odmienności farmakokinetyki hydroksyzyny u dzieci badano w grupie 12 pacjentów pediatrycznych (średnia wieku 6,1 ± 4,6 lat; średnia masa ciała 22,0 ± 12,0 kg), którym podawano lek doustnie w pojedynczej dawce 0,7 mg/kg masy ciała. Najistotniejszą różnicą w porównaniu do osób dorosłych jest znacznie szybsza eliminacja hydroksyzyny, co odzwierciedla pozorny klirens osoczowy około 2,5 raza większy niż u dorosłych. Konsekwencją tego jest krótszy okres półtrwania leku u dzieci, który wykazuje zależność od wieku – wynosi około 4 godzin u rocznych pacjentów i wydłuża się do około 11 godzin u czternastoletnich uczestników badania. Te istotne różnice farmakokinetyczne uzasadniają konieczność dostosowania dawkowania hydroksyzyny w populacji pediatrycznej.⁷

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z wtórną niewydolnością wątroby na tle pierwotnej żółciowej marskości wątroby obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce hydroksyzyny. Całkowity klirens leku jest znacząco obniżony i wynosi jedynie 66% wartości obserwowanej u osób zdrowych. Okres półtrwania hydroksyzyny ulega znacznemu wydłużeniu, osiągając 37 godzin. Dodatkowo, stężenie głównego metabolitu (cetyryzyny) w surowicy krwi jest podwyższone w porównaniu do młodych osób z prawidłową czynnością wątroby. Te zmiany farmakokinetyczne uzasadniają konieczność modyfikacji dawkowania – u pacjentów z niewydolnością wątroby zaleca się zmniejszenie dawki dobowej hydroksyzyny lub zmniejszenie częstości jej podawania.⁸

Pacjenci z niewydolnością nerek

W przypadku pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny: 24 ± 7 ml/min) obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce hydroksyzyny i jej metabolitów. Badania przeprowadzone u 8 pacjentów wykazały, że zakres ekspozycji (AUC) na samą hydroksyzynę nie ulega znaczącej zmianie, natomiast ekspozycja na główny metabolit – cetyryzynę – jest istotnie zwiększona. Ze względu na fakt, że cetyryzyna nie jest skutecznie usuwana podczas hemodializy, u pacjentów z niewydolnością nerek istnieje ryzyko znacznego nagromadzenia tego metabolitu przy wielokrotnym dawkowaniu hydroksyzyny. Aby zapobiec kumulacji cetyryzyny i potencjalnym działaniom niepożądanym, u pacjentów z niewydolnością nerek zaleca się zmniejszenie dawki dobowej hydroksyzyny chlorowodorku.⁹