Właściwości farmakokinetyczne hydroksyzyny

Hydroksyzyna charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jej działanie kliniczne, efektywność terapeutyczną oraz bezpieczeństwo stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem poszczególnych etapów.

Wchłanianie

Hydroksyzyna po podaniu doustnym ulega szybkiemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Efekt uspokajający pojawia się już po 15-30 minutach od momentu przyjęcia leku i utrzymuje się przez okres 4-6 godzin. ¹

Stężenie maksymalne (Cmax) w osoczu osiągane jest w ciągu około 2 godzin po przyjęciu doustnym. Wartości Cmax po zastosowaniu dawek 25 mg i 50 mg u dorosłych wynoszą odpowiednio około 30 ng/ml i 70 ng/ml. Co istotne, ekspozycja na hydroksyzynę (zarówno szybkość jak i zakres) jest bardzo zbliżona przy podawaniu leku w postaci tabletek i syropu. W przypadku terapii przewlekłej, przy dawkowaniu raz na dobę, stężenie leku wzrasta o około 30% po kolejnych dawkach. ²

Biodostępność hydroksyzyny po podaniu doustnym jest wysoka i wynosi około 80% w porównaniu do podania domięśniowego. ³

Metabolizm

Hydroksyzyna podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Głównym metabolitem jest cetyryzyna, która powstaje z udziałem dehydrogenazy alkoholowej i stanowi około 45% dawki doustnej. Cetyryzyna wykazuje znaczące działanie blokujące na obwodowe receptory H1, co przyczynia się do efektu przeciwhistaminowego leku. ⁴

Oprócz cetyryzyny zidentyfikowano kilka innych metabolitów hydroksyzyny, w tym:

• N-dealkilowany metabolit
• O-dealkilowany metabolit, który charakteryzuje się bardzo długim, 59-godzinnym okresem półtrwania w osoczu

W przemianach metabolicznych hydroksyzyny uczestniczy układ enzymatyczny CYP3A4/5, który bierze udział w wymienionych szlakach metabolicznych. ⁵

Eliminacja

Okres półtrwania hydroksyzyny u dorosłych wynosi średnio 14 godzin, z zakresem od 7 do 20 godzin. Pozorny całkowity klirens określony w badaniach farmakokinetycznych wynosi 13 ml/min/kg masy ciała. ⁶

Jedynie niewielka część (0,8%) dawki leku jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. Główny metabolit, cetyryzyna, jest wydalany głównie z moczem i stanowi 25% dawki doustnej oraz 16% dawki domięśniowej hydroksyzyny. ⁷

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Osoby w podeszłym wieku

Przeprowadzono badania farmakokinetyki hydroksyzyny u 9 zdrowych osób w podeszłym wieku (średnia wieku 69,5 ± 3,7 lat), którym jednorazowo podano dawkę 0,7 mg/kg masy ciała drogą doustną. Wyniki wskazują na znaczące zmiany farmakokinetyki w tej grupie wiekowej:

• Okres półtrwania w fazie eliminacji – wydłużony do 29 godzin (w porównaniu do 14 godzin u osób dorosłych)
• Pozorna objętość dystrybucji – zwiększona do 22,5 l/kg masy ciała

Ze względu na te różnice, u pacjentów w podeszłym wieku zaleca się zmniejszenie dawki dobowej hydroksyzyny. ⁸

Dzieci

Badania farmakokinetyki hydroksyzyny przeprowadzono także u 12 dzieci (średnia wieku 6,1 ± 4,6 lat; średnia masa ciała 22,0 ± 12,0 kg) po podaniu pojedynczej dawki 0,7 mg/kg masy ciała. Wyniki wykazały istotne różnice w porównaniu do populacji osób dorosłych:

• Pozorny klirens osoczowy – około 2,5-krotnie większy niż u dorosłych
• Okres półtrwania – krótszy niż u dorosłych, z charakterystyczną zależnością od wieku:
  • Około 4 godziny u pacjentów rocznych
  • Około 11 godzin u pacjentów czternastoletnich

Ze względu na te odmienności farmakokinetyczne, u dzieci konieczne jest odpowiednie dostosowanie dawkowania. ⁹

Niewydolność wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby, szczególnie wtórną do pierwotnej marskości żółciowej, zaobserwowano znaczące zmiany parametrów farmakokinetycznych hydroksyzyny:

• Całkowity klirens leku – obniżony do 66% wartości obserwowanej u osób zdrowych
• Okres półtrwania – wydłużony do 37 godzin
• Stężenie cetyryzyny (głównego metabolitu) w surowicy krwi – zwiększone w porównaniu do młodych pacjentów z prawidłową funkcją wątroby

W związku z tymi zmianami, u pacjentów z niewydolnością wątroby zaleca się zmniejszenie dawki dobowej lub modyfikację częstości dawkowania hydroksyzyny. ¹⁰

Niewydolność nerek

Badania farmakokinetyczne hydroksyzyny przeprowadzono u 8 pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny: 24 ± 7 ml/min). Wykazały one, że:

• Zakres ekspozycji (AUC) na hydroksyzynę nie uległ istotnej zmianie
• Ekspozycja na cetyryzynę (metabolit) była znacząco zwiększona
• Metabolit (cetyryzyna) nie jest skutecznie usuwany podczas hemodializy

Aby zapobiec nadmiernemu gromadzeniu się metabolitu po wielokrotnym podaniu hydroksyzyny, należy zmniejszyć dawkę dobową leku u pacjentów z niewydolnością nerek. ¹¹