Właściwości farmakodynamiczne leku Glatiramer acetate Teva 40 mg/ml

Octan glatirameru, substancja czynna preparatu Glatiramer acetate Teva, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych i immunomodulujących, podgrupy innych leków immunostymulujących i oznaczony jest kodem ATC: L03AX13. Lek stosowany jest w leczeniu rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego i wywiera działanie poprzez złożone mechanizmy modulacji odpowiedzi immunologicznej organizmu.¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania octanu glatirameru w rzutowych postaciach stwardnienia rozsianego nie został jeszcze w pełni wyjaśniony. Aktualne dane naukowe wskazują, że jego działanie terapeutyczne opiera się na modulacji procesów immunologicznych. Badania prowadzone zarówno na modelach zwierzęcych, jak i u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym wykazały, że octan glatirameru oddziałuje na komórki wrodzonego układu immunologicznego, w tym na:²

• Monocyty – komórki układu odpornościowego pełniące funkcje fagocytarne
• Komórki dendrytyczne – profesjonalne komórki prezentujące antygen
• Komórki B – odpowiedzialne za produkcję przeciwciał

Te komórki układu wrodzonego następnie modulują funkcje adaptacyjne komórek B i T, co prowadzi do pobudzenia wydzielania cytokin przeciwzapalnych i regulacyjnych. Warto podkreślić, że nie można jednoznacznie stwierdzić, czy opisane powyżej efekty komórkowe są bezpośrednio odpowiedzialne za działanie terapeutyczne octanu glatirameru, ponieważ patofizjologia stwardnienia rozsianego nie została jeszcze w pełni poznana.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Rzutowo-remisyjna postać stwardnienia rozsianego

Skuteczność octanu glatirameru w dawce 40 mg/ml podawanego podskórnie trzy razy w tygodniu w redukcji częstości nawrotów została potwierdzona w 12-miesięcznym badaniu kontrolowanym placebo. W kluczowym badaniu klinicznym uczestniczyli pacjenci z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego, którzy spełniali przynajmniej jedno z następujących kryteriów:⁴

• co najmniej jeden udokumentowany rzut w ciągu ostatnich 12 miesięcy
• co najmniej dwa udokumentowane rzuty w ciągu ostatnich 24 miesięcy
• jeden udokumentowany rzut w okresie pomiędzy ostatnimi 12 a 24 miesiącami z przynajmniej jedną udokumentowaną zmianą ulegającą wzmocnieniu gadolinem w obrazach T1-zależnych w badaniu metodą rezonansu magnetycznego wykonanym w ciągu ostatnich 12 miesięcy

W badaniu zdefiniowano następujące punkty końcowe:⁵

• Pierwszorzędowy punkt końcowy: całkowita liczba potwierdzonych rzutów
• Drugorzędowe punkty końcowe oceniane metodą rezonansu magnetycznego:
  • skumulowana liczba nowych/powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych mierzona w miesiącach 6 i 12
  • skumulowana liczba zmian ulegających wzmocnieniu w obrazach T1-zależnych mierzona w miesiącach 6 i 12

Do badania włączono łącznie 1404 pacjentów, których losowo przydzielono w stosunku 2:1 do grup otrzymujących octan glatirameru 40 mg/ml (n=943) lub placebo (n=461). Obie grupy były porównywalne pod względem wyjściowych danych demograficznych, charakterystyki stwardnienia rozsianego i parametrów wyjściowych w badaniach rezonansu magnetycznego. Mediana liczby nawrotów u pacjentów w okresie 2 lat przed badaniem przesiewowym wynosiła 2,0.⁶

Analiza wyników badania wykazała, że w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, u pacjentów leczonych octanem glatirameru 40 mg/ml podawanym trzy razy w tygodniu wystąpiło znaczące i statystycznie istotne zmniejszenie w zakresie zarówno pierwszorzędowych, jak i drugorzędowych punktów końcowych. Efekt terapeutyczny był porównywalny do obserwowanego przy stosowaniu octanu glatirameru 20 mg/ml podawanego codziennie.⁷

Wyniki skuteczności klinicznej

* Bezwzględna różnica ryzyka jest zdefiniowana jako różnica pomiędzy skorygowanym średnim ARR (ang. annualized relapse rate) octanu glatirameru 40 mg podawanego trzy razy w tygodniu i skorygowanym średnim ARR w grupie placebo.
** Wskaźnik częstości (ang. rate ratio) jest zdefiniowany jako stosunek pomiędzy skorygowaną uśrednioną wartością dotyczącą octanu glatirameru 40 mg podawanego trzy razy w tygodniu oraz placebo.

Powyższa tabela przedstawia wartości pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych dotyczących populacji przewidzianej do leczenia (intent-to-treat).⁸

Porównanie schematów leczenia

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono bezpośredniego porównania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania octanu glatirameru w dwóch dostępnych schematach dawkowania: 20 mg/ml podawanego codziennie oraz 40 mg/ml podawanego trzy razy w tygodniu w ramach tego samego badania klinicznego.⁹

Wpływ na progresję niesprawności

W 12-miesięcznym badaniu kontrolowanym placebo (GALA) analizowano również odsetek pacjentów z 3-miesięcznym potwierdzonym postępem niesprawności (ang. confirmed disability progression – CDP) jako dodatkowy punkt końcowy. Wyniki wykazały, że 3-miesięcznego potwierdzonego postępu niesprawności doświadczyło 3% pacjentów z grupy placebo oraz 3,5% pacjentów z grupy leczonej octanem glatirameru. Iloraz szans (OR) z przedziałem ufności 95% wyniósł 1,182 [0,661, 2,117] (p=0,5726), co wskazuje na brak istotnej statystycznie różnicy pomiędzy grupami w zakresie wpływu na progresję niesprawności w krótkim okresie.¹⁰

W przedłużonej fazie otwartej badania, trwającej do 7 lat, analizowano czas do 6-miesięcznego potwierdzonego postępu niesprawności (CDP). Współczynnik ryzyka (HR) z przedziałem ufności 95% dla kohorty z zamiarem leczenia (intent-to-treat), porównujący grupę z wcześniej rozpoczętym leczeniem octanem glatirameru do grupy z później rozpoczętym leczeniem, wyniósł 0,892 [0,688, 1,157] (p=0,3898), co również nie wykazało istotnej statystycznie różnicy.¹¹

Ograniczenia stosowania

Aktualnie brak jest danych potwierdzających zasadność stosowania octanu glatirameru u pacjentów z pierwotnie lub wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego (ang. primary/secondary progressive multiple sclerosis). W związku z tym lek nie powinien być stosowany w tych populacjach pacjentów.¹²