Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Przedstawione poniżej informacje dotyczące badań interakcji opierają się na danych uzyskanych dla tadalafilu w dawkach 10 mg i/lub 20 mg. Należy zaznaczyć, że w przypadku stosowania większych dawek tadalafilu niż te użyte w niektórych badaniach (gdzie wykorzystano jedynie dawkę 10 mg), istnieje możliwość wystąpienia klinicznie istotnych interakcji, które nie zostały jednoznacznie wykluczone w dotychczasowych badaniach.¹

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Tadalafil podlega metabolizmowi głównie przez izoenzym CYP3A4. Selektywny inhibitor tego izoenzymu – ketokonazol – istotnie wpływa na parametry farmakokinetyczne tadalafilu. W dawce 200 mg na dobę zwiększa ekspozycję (AUC) na tadalafil 10 mg dwukrotnie oraz Cmax o 15%. Przy większej dawce ketokonazolu (400 mg na dobę) odnotowano czterokrotne zwiększenie ekspozycji (AUC) na tadalafil 20 mg oraz wzrost Cmax o 22%.²

Rytonawir, będący inhibitorem proteazy (stosowany w dawce 200 mg dwa razy na dobę), wykazuje działanie hamujące wobec CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, co prowadzi do dwukrotnego zwiększenia ekspozycji (AUC) na tadalafil 20 mg, jednak nie wpływa na jego Cmax. Inne inhibitory proteazy, jak sakwinawir, oraz pozostałe inhibitory CYP3A4, takie jak erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol czy sok grejpfrutowy, powinny być stosowane razem z tadalafilem ze szczególną ostrożnością, gdyż można spodziewać się, że zwiększą stężenie tadalafilu w osoczu.³

Zwiększone stężenie tadalafilu może prowadzić do wzrostu częstości występowania działań niepożądanych wymienionych w charakterystyce produktu leczniczego.⁴

Nośniki

Rola nośników (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu nie została do końca wyjaśniona. Istnieje więc potencjalna możliwość wystąpienia interakcji z innymi lekami poprzez mechanizm hamowania nośników.⁵

Induktory cytochromu P450

Induktory izoenzymu CYP3A4 mogą istotnie zmniejszać stężenie tadalafilu w osoczu. Przykładowo, ryfampicyna zmniejsza AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z podaniem samego tadalafilu w dawce 10 mg. Takie zmniejszenie ekspozycji może skutkować obniżeniem skuteczności terapeutycznej, jednak dokładny stopień tego zjawiska nie jest precyzyjnie określony. Podobnego efektu można spodziewać się po zastosowaniu innych induktorów CYP3A4, takich jak fenobarbital, fenytoina czy karbamazepina.⁶

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany

Badania kliniczne jednoznacznie wykazały, że tadalafil (w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów. Z tego powodu stosowanie produktu Gerocilan jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci.⁷

Wyniki badań, w których 150 osób otrzymywało tadalafil w dawce 20 mg przez 7 dni oraz nitroglicerynę 0,4 mg podjęzykowo w różnych punktach czasowych, wskazują, że interakcje te utrzymują się ponad 24 godziny, ale nie są wykrywalne po upływie 48 godzin od podania ostatniej dawki tadalafilu. W związku z tym, w sytuacjach nagłych, zagrażających życiu, gdy zastosowanie azotanów jest konieczne ze względów medycznych, można je podać dopiero po upływie 48 godzin od przyjęcia ostatniej dawki Gerocilanu (niezależnie od dawki 2,5 mg – 20 mg). W takich przypadkach konieczne jest podawanie azotanów pod ścisłym nadzorem lekarskim przy jednoczesnym monitorowaniu układu krążenia.⁸

Przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze (w tym leki blokujące kanały wapniowe)

Jednoczesne stosowanie doksazosyny (w dawkach 4 mg i 8 mg na dobę) z tadalafilem (w dawce 5 mg na dobę lub 20 mg jednorazowo) powoduje istotne nasilenie działania hipotensyjnego leku blokującego receptory α-adrenergiczne. Efekt ten utrzymuje się przez co najmniej 12 godzin i może prowadzić do objawów takich jak omdlenia. Z tego względu nie zaleca się takiego leczenia skojarzonego.⁹

Badania interakcji przeprowadzone z udziałem ograniczonej liczby zdrowych ochotników nie wykazały podobnych efektów w przypadku alfuzosyny lub tamsulozyny. Niemniej jednak, należy zachować ostrożność podczas stosowania tadalafilu u pacjentów otrzymujących jakiekolwiek leki blokujące receptory α-adrenergiczne, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Leczenie powinno rozpoczynać się od najmniejszej dawki, którą następnie należy stopniowo zwiększać.¹⁰

Riocyguat

Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 i riocyguatu. Obserwacje kliniczne potwierdziły, że riocyguat nasila hipotensyjne działanie inhibitorów PDE5. W badanej populacji nie stwierdzono korzystnego efektu klinicznego takiego połączenia. Jednoczesne stosowanie riocyguatu z inhibitorami PDE5, w tym tadalafilem, jest przeciwwskazane.¹¹

Inhibitory 5-alfa-reduktazy

W badaniu klinicznym porównującym skojarzone stosowanie tadalafilu w dawce 5 mg z finasterydem w dawce 5 mg do stosowania placebo z finasterydem w dawce 5 mg w leczeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, nie zaobserwowano nowych działań niepożądanych. Jednakże, ze względu na brak formalnych badań interakcji oceniających wpływ tadalafilu na inhibitory 5-alfa-reduktazy, zalecana jest ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu Gerocilan z lekami z tej grupy.¹²

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W badaniu farmakologicznym oceniającym jednoczesne podawanie tadalafilu w dawce 10 mg z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy) nie wykazano interakcji farmakokinetycznej. Jedynym zaobserwowanym efektem farmakodynamicznym było niewielkie zwiększenie częstości akcji serca (o 3,5 uderzeń/minutę). Mimo że działanie to było niewielkie i nie miało znaczenia klinicznego w tym badaniu, należy o nim pamiętać podczas łącznego stosowania tych produktów leczniczych.¹³

Etynyloestradiol i terbutalina

Wykazano, że tadalafil zwiększa biodostępność etynyloestradiolu podawanego doustnie. Podobnego efektu można spodziewać się przy doustnym podawaniu terbutaliny, choć kliniczne następstwa takiego zwiększenia biodostępności nie zostały dotychczas dokładnie określone.¹⁴

Interakcje z alkoholem

Jednoczesne stosowanie tadalafilu (w dawkach 10 mg lub 20 mg) nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie we krwi 0,08%). Nie zaobserwowano również zmian w stężeniu tadalafilu po upływie 3 godzin od jednoczesnego podania z alkoholem. W badaniach alkohol był podawany w sposób zapewniający jego maksymalne wchłanianie (spożycie na czczo i nieprzyjmowanie pokarmu przez 2 kolejne godziny).¹⁵

Tadalafil w dawce 20 mg nie nasilał średniego spadku ciśnienia krwi wywołanego podaniem alkoholu (w dawce 0,7 g/kg masy ciała, co odpowiada około 180 ml 40% alkoholu [wódki] dla mężczyzny o masie ciała 80 kg). Jednakże u niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i niedociśnienie ortostatyczne. Przy niższych dawkach alkoholu (0,6 g/kg masy ciała) nie występowało niedociśnienie, natomiast zawroty głowy pojawiały się z częstością podobną jak po spożyciu samego alkoholu. Tadalafil w dawce 10 mg nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze.¹⁶

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450

Nie należy spodziewać się, aby tadalafil w sposób klinicznie istotny wpływał na klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie powoduje hamowania ani indukcji aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19.¹⁷

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)

Tadalafil (w dawkach 10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny i R-warfaryny (substraty CYP2C9), a także nie wpływał na zmiany czasu protrombinowego wywołane przez warfarynę.¹⁸

Kwas acetylosalicylowy

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie zwiększa wydłużenia czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy.¹⁹

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze

Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji tadalafilu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi.²⁰

Tabela interakcji lekowych