Właściwości farmakodynamiczne leku Gerocilan

Tadalafil, substancja czynna leku Gerocilan, jest sklasyfikowany w grupie farmakoterapeutycznej leków urologicznych, stosowanych w zaburzeniach erekcji (kod ATC: G04BE08). Działanie farmakodynamiczne tadalafilu opiera się na selektywnym i odwracalnym hamowaniu specyficznej fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5, znanej jako PDE5.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania tadalafilu polega na hamowaniu aktywności enzymu PDE5, co w konsekwencji prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych prącia podczas stymulacji seksualnej. Proces ten rozpoczyna się od uwolnienia tlenku azotu w wyniku pobudzenia seksualnego. Zwiększone stężenie cGMP powoduje relaksację mięśni gładkich oraz napływ krwi do tkanek członka, co finalnie prowadzi do osiągnięcia erekcji. Istotne jest zaznaczenie, że tadalafil nie wykazuje działania przy braku stymulacji seksualnej.²

Selektywność względem PDE5

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność tadalafilu wobec enzymu PDE5. Enzym ten występuje w mięśniach gładkich ciał jamistych, mięśniach gładkich naczyniowych i trzewnych, mięśniach szkieletowych, płytkach krwi, nerkach, płucach oraz móżdżku. Tadalafil charakteryzuje się znacznie silniejszym działaniem na PDE5 niż na inne fosfodiesterazy.³

Selektywność tadalafilu wobec PDE5 przejawia się w następujący sposób:

• Działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4 – enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych organach^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach.”>4}
• Działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3 – enzym obecny w sercu i naczyniach krwionośnych, co ma kluczowe znaczenie, ponieważ PDE3 wpływa na kurczliwość mięśnia sercowego^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca.”>5}
• Działa około 700 razy silniej na PDE5 niż na PDE6 – enzym znajdujący się w siatkówce oka i odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych⁶
• Działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>7}

Skuteczność kliniczna

Skuteczność kliniczna tadalafilu została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych, które wykazały jego działanie terapeutyczne u pacjentów z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu i etiologii.

Czas działania

W badaniach klinicznych z udziałem 1054 niehospitalizowanych pacjentów wykazano, że tadalafil istotnie statystycznie wpływa na poprawę erekcji oraz zdolność do odbycia udanego stosunku seksualnego przez okres do 36 godzin od momentu przyjęcia leku. Co więcej, zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia udanego stosunku seksualnego pojawia się już po 16 minutach od zażycia tadalafilu.⁸

Wpływ na układ krążenia

Badania prowadzone u zdrowych ochotników wykazały, że tadalafil w porównaniu z placebo nie wywiera istotnej różnicy w działaniu na ciśnienie tętnicze krwi. Zaobserwowano jedynie minimalne zmiany w wartościach skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej (średnie maksymalne zmniejszenie odpowiednio o 1,6/0,8 mm Hg), jak i w pozycji stojącej (średnie maksymalne zmniejszenie odpowiednio o 0,2/4,6 mm Hg). Nie stwierdzono również istotnego wpływu na częstość akcji serca.⁹

Wpływ na wzrok

W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) przy zastosowaniu 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (<0,1%).<sup data-drug="Gerocilan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) korzystając ze 100 – kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (10

Wpływ na spermatogenezę

Przeprowadzono trzy badania oceniające potencjalny wpływ tadalafilu stosowanego codziennie na spermatogenezę u mężczyzn:

• Jedno badanie trwające 6 miesięcy z dawką 10 mg
• Dwa badania (jedno 6-miesięczne i jedno 9-miesięczne) z dawką 20 mg

W dwóch z tych badań zaobserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników spowodowane stosowaniem tadalafilu, jednak jest mało prawdopodobne, aby zmiany te miały istotne znaczenie kliniczne. Poza tymi zmianami nie obserwowano wpływu na inne parametry nasienia, takie jak ruchliwość i morfologia plemników oraz stężenie hormonu folikulotropowego.¹¹

Skuteczność w różnych populacjach pacjentów

Tadalafil był oceniany w 16 różnych badaniach klinicznych, w których uczestniczyło 3250 pacjentów z zaburzeniami erekcji. Badana grupa była zróżnicowana pod względem:

• Nasilenia zaburzeń erekcji (łagodne, umiarkowane, ciężkie)
• Etiologii zaburzeń
• Wieku pacjentów (21-85 lat)
• Pochodzenia etnicznego

Większość pacjentów zgłaszała zaburzenia erekcji trwające przynajmniej przez okres 1 roku. W podstawowych badaniach oceniających skuteczność w ogólnych populacjach, poprawę erekcji zgłosiło 81% pacjentów przyjmujących tadalafil, w porównaniu z 35% w grupie placebo.¹²

Skuteczność tadalafilu w poszczególnych podgrupach pacjentów z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu przedstawiała się następująco:

W podstawowych badaniach skuteczności w grupie pacjentów stosujących tadalafil, 75% stosunków płciowych było udanych, w porównaniu z 32% w grupie placebo.¹³

Skuteczność u pacjentów z uszkodzeniami rdzenia kręgowego

W 12-tygodniowym badaniu klinicznym uczestniczyło 186 pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego (142 otrzymywało tadalafil, 44 otrzymywało placebo). Tadalafil w istotny sposób wpływał na poprawę erekcji w tej grupie pacjentów. Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta w przypadku stosowania tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka zmieniana na życzenie pacjenta) wynosił 48% w porównaniu z 17% w przypadku placebo.¹⁴

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono pojedyncze badanie z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), które nie wykazało skuteczności tadalafilu w badanej populacji. Badanie było randomizowane, kontrolowane placebo, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby w 3 grupach równoległych. Wzięło w nim udział 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy.¹⁵

Badanie trwało 48 tygodni, a pacjenci byli losowo przydzielani do grup otrzymujących:

• Tadalafil w dawce 0,3 mg/kg mc. codziennie
• Tadalafil w dawce 0,6 mg/kg mc. codziennie
• Placebo

Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana wyniku uzyskanego w teście 6-minutowego marszu (6MWD). Nie wykazano skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej mierzonej tym parametrem. Średnia zmiana 6MWD obliczona za pomocą metody najmniejszych kwadratów w 48 tygodniu wynosiła:

• -51,0 metrów w grupie placebo
• -64,7 metrów w grupie otrzymującej tadalafil w dawce 0,3 mg/kg mc. (p = 0,307)
• -59,1 metrów w grupie otrzymującej tadalafil w dawce 0,6 mg/kg mc. (p = 0,538)

Ponadto, nie znaleziono żadnych dowodów na skuteczność w żadnej z wtórnych analiz przeprowadzonych w tym badaniu. Wyniki oceny bezpieczeństwa stosowania uzyskane w tym badaniu były zasadniczo zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania tadalafilu oraz działań niepożądanych przewidywanych u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.¹⁶

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji.¹⁷