Właściwości farmakodynamiczne leku Finjuve

Finjuve (finasteryd 2,275 mg/ml, aerozol na skórę) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków stosowanych w dermatologii, sklasyfikowany jako „Inne leki dermatologiczne” (kod ATC: D11AX10). Produkt został opracowany w celu miejscowego leczenia łysienia androgenowego u mężczyzn, oferując alternatywę dla doustnej terapii finasterydem.¹

Mechanizm działania

Finasteryd działa jako kompetycyjny i swoisty inhibitor 5α-reduktazy typu 2, która jest izoenzymem przekształcającym testosteron w jego najaktywniejszy biologicznie metabolit – dihydrotestosteron (DHT). U mężczyzn z łysieniem typu męskiego, w skórze głowy występują zminiaturyzowane mieszki włosowe oraz podwyższone stężenie DHT. Finasteryd hamuje proces odpowiedzialny za miniaturyzację mieszków włosowych, co może prowadzić do odwrócenia procesu łysienia.²

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych główne farmakodynamiczne punkty końcowe obejmowały:

• Stężenia DHT w skórze głowy – jako zastępczy marker skuteczności w tkance docelowej
• Stężenia DHT w surowicy – jako potencjalny zastępczy marker bezpieczeństwa

Na podstawie tych markerów zastępczych ustalono, że optymalna dawka Finjuve wynosi do 200 mikrolitrów raz na dobę (4 rozpylenia).³

Badania wykazały, że stężenia DHT w surowicy charakteryzują się dużą zmiennością międzyosobniczą. W badaniu klinicznym III fazy procentowe zmniejszenie wyjściowego stężenia DHT w surowicy w 24. tygodniu było większe w grupie stosującej doustnie finasteryd (55,6%) niż w grupie otrzymującej Finjuve (34,5%), jednak w obu przypadkach redukcja była istotna klinicznie.⁴

U pacjentów z wyjściowym stężeniem DHT w granicach normy, po 24 tygodniach leczenia, stężenie to obniżyło się do wartości poniżej dolnej granicy normy (<14 ng/dL) u 55,2% pacjentów stosujących doustnie finasteryd i u 15,3% pacjentów stosujących Finjuve. Oznacza to, że układowe działania niepożądane związane ze zmniejszonym stężeniem DHT mogą występować w obu grupach, jednak prawdopodobieństwo ich wystąpienia jest mniejsze w przypadku Finjuve niż w przypadku finasterydu stosowanego doustnie.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania produktu Finjuve były oceniane w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu III fazy z podwójnym zaślepieniem i podwójnym placebo (PM1541) u dorosłych mężczyzn z łysieniem androgenowym. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:2:1 do trzech grup terapeutycznych:

• Grupa otrzymująca Finjuve (do 200 mikrolitrów Finjuve + placebo stosowane doustnie)
• Grupa otrzymująca placebo (placebo stosowane miejscowo + placebo stosowane doustnie)
• Grupa przyjmująca finasteryd doustnie (placebo stosowane miejscowo + 1 mg finasterydu stosowanego doustnie)

Leczenie było prowadzone raz na dobę przez 24 tygodnie. Jako punkt referencyjny dla oceny liczby włosów wybrano okrągły obszar łysienia o powierzchni 1 cm², oznaczony małym punktowym tatuażem.⁶

Metody oceny skuteczności

Skuteczność oceniano za pomocą następujących parametrów:

• Liczba włosów (główny parametr w ocenie skuteczności)
• Szerokość włosów na leczonym obszarze skóry (określana przy pomocy makrofotografii)
• Ocena pacjenta dokonywana przy pomocy kwestionariusza wzrostu włosów dla mężczyzn (Male Hair Growth Questionnaire)
• Ocena poprawy (wzrost/wypadanie włosów) w opinii badacza i osoby oceniającej nieznającej alokacji pacjenta w badaniu

⁷

Charakterystyka pacjentów

Spośród 458 pacjentów objętych randomizacją, 446 osób (97,4%) otrzymało co najmniej 1 dawkę badanego produktu leczniczego i utworzyło populację oceny bezpieczeństwa. Badanie ukończyło 323 osoby (70,5%). Należy zauważyć, że odsetek pacjentów kończących udział w badaniu przed terminem był wysoki we wszystkich grupach i wyniósł 32,3% w grupie otrzymującej Finjuve oraz 29,4% w grupie stosującej doustnie finasteryd.⁸

Do populacji wyodrębnionej zgodnie z zamiarem leczenia (ITT) włączono 250 pacjentów (54,6%), którzy mieli przeprowadzone oceny ilości włosów zarówno w momencie wyjściowym, jak i w czasie leczenia, oraz spełnili kryteria włączenia. Grupę tę stanowiło:

• 105 pacjentów z grupy otrzymującej Finjuve
• 97 pacjentów z grupy otrzymującej placebo
• 48 pacjentów z grupy stosującej doustnie finasteryd

⁹

Prawie wszyscy uczestnicy byli mężczyznami rasy białej (98,0%), ich średni wiek wynosił około 32 lata (zakres od 19 do 41 lat). Najczęstszym rodzajem łysienia był stopień 3 z łysieniem na szczycie głowy (około 50% pacjentów) według zmodyfikowanej skali Hamiltona-Norwooda. W momencie wyjściowym średnia liczba włosów w grupie otrzymującej Finjuve wynosiła 201 włosów/cm² i była podobna w pozostałych grupach.¹⁰

Wyniki skuteczności

Finjuve wykazywał umiarkowaną skuteczność kliniczną, istotnie większą od skuteczności placebo i liczbowo podobną do skuteczności obserwowanej w grupie stosującej doustnie finasteryd. W populacji ITT średnia zmiana liczby włosów na ocenianym obszarze skóry między stanem wyjściowym a 24. tygodniem (główny punkt końcowy) u pacjentów stosujących Finjuve była istotnie statystycznie większa niż w grupie otrzymującej placebo i liczbowo podobna jak w grupie stosującej doustnie finasteryd.¹¹

Podobne wyniki stwierdzono w populacji bezpieczeństwa w 24. tygodniu, w ocenie średniej zmiany liczby włosów na ocenianym obszarze skóry między stanem wyjściowym a 12. tygodniem oraz we wszystkich analizach wrażliwości przeprowadzanych z zastosowaniem różnych metod traktowania brakujących danych.¹²

Wielkość ocenianego (okrągłego) obszaru skóry: 1 cm²
CI = przedział ufności; ITT = populacja wyodrębniona zgodnie z zamiarem leczenia; LS = średnia liczona metodą najmniejszych kwadratów

Uwaga: Istotne statystycznie różnice na korzyść Finjuve w porównaniu z placebo obserwowano zarówno po 12, jak i po 24 tygodniach leczenia (wartości p odpowiednio: p<0,001 i p=0,012).¹³

Dodatkowe punkty końcowe

Dla dodatkowych punktów końcowych przeprowadzono analizę post hoc, oceniając odpowiedź na leczenie na podstawie poprawy jakiegokolwiek stopnia. W populacji oceny bezpieczeństwa (446 pacjentów) po 24 tygodniach leczenia zaobserwowano różnice na korzyść Finjuve w porównaniu z placebo w zakresie odsetka pacjentów wykazujących jakikolwiek stopień poprawy wzrostu włosów w opinii badacza i osoby oceniającej nieznającej alokacji pacjenta.¹⁴

Nie zauważono różnicy w ogólnej ocenie zmiany wzrostu włosów dokonywanej samodzielnie przez pacjenta w 24. tygodniu leczenia. Generalnie wyniki odpowiedzi na leczenie w grupie Finjuve były podobne do wyników w grupie stosującej doustnie finasteryd, ale różnice w porównaniu z placebo były ogólnie niewielkie.¹⁵

MHGQ = Kwestionariusz Oceny Wzrostu Włosów dla Mężczyzn
Odpowiedź dla każdego parametru zdefiniowano jako poprawę dowolnego stopnia.
* Wartość p <0,005 w teście chi kwadrat dla Finjuve w porównaniu z placebo.
** Wartość p <0,05 w teście chi kwadrat dla Finjuve w porównaniu z placebo.¹⁶

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek składania wyników badań z Finjuve w leczeniu łysienia androgenowego we wszystkich podgrupach populacji dziecięcej.¹⁷

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Układowe wchłanianie finasterydu po miejscowej aplikacji Finjuve na prawidłową, nieuszkodzoną skórę głowy jest minimalne. Po stosowaniu Finjuve w zalecanej dawce (do 200 mikrolitrów raz na dobę) średnie maksymalne stężenia finasterydu w osoczu są we wszystkich ocenianych punktach czasowych na przestrzeni 6 miesięcy leczenia >100 razy mniejsze niż po podawaniu finasterydu doustnie w dawce 1 mg raz na dobę (w przybliżeniu <50 pg/ml w porównaniu z 7000 pg/ml).¹⁸

Również względna biodostępność finasterydu po wielokrotnych dawkach Finjuve jest minimalna w porównaniu z finasterydem podawanym doustnie (około 2 do 3%).¹⁹

Dystrybucja

Wiązanie finasterydu z białkami wynosi około 90%. Objętość dystrybucji finasterydu wynosi około 76 litrów.²⁰

Metabolizm

Finasteryd jest metabolizowany przede wszystkim przez podrodzinę enzymów cytochromu CYP3A4, ale nie ma wpływu na te enzymy. Po podaniu doustnym 14C-finasterydu u ludzi wyodrębniono 2 metabolity, które wykazują jedynie niewielką część aktywności hamującej 5α-reduktazę finasterydu.²¹

Uważa się, że stężenia tych 2 metabolitów (i niezmienionego finasterydu) w osoczu po miejscowym podaniu Finjuve są znikome w porównaniu z finasterydem podawanym doustnie z uwagi na istotnie mniejszą ogólnoustrojową ekspozycję na finasteryd po zastosowaniu Finjuve.²²

Eliminacja

Po doustnej dawce 14C-finasterydu u ludzi 39% dawki wydala się z moczem w postaci metabolitów (praktycznie nie stwierdza się obecności niezmienionego finasterydu w moczu), a 57% dawki całkowitej wydala się z kałem. Po miejscowym podaniu Finjuve niezmieniony finasteryd oraz jego metabolity będą wydalane z organizmu z kałem i moczem, podobnie jak po podaniu doustnym.²³

Po zaprzestaniu podawania produktu leczniczego około 95% finasterydu wchłoniętego po miejscowej aplikacji Finjuve zostanie wydalone w ciągu 24 do 46 godzin.²⁴

U mężczyzn leczonych finasterydem stosowanym doustnie obecność produktu leczniczego w nasieniu stwierdzano w ilości mniejszej niż 0,001% dawki 1 mg na ejakulację. W związku z tym, że średnie maksymalne stężenia finasterydu w osoczu po miejscowym zastosowaniu Finjuve są >100 razy mniejsze niż po doustnym podaniu 1 mg finasterydu, jest bardzo mało prawdopodobne, aby jakakolwiek ilość finasterydu z Finjuve była wydalana w nasieniu.²⁵

Niewydolność nerek lub wątroby

Nie prowadzono badań klinicznych z Finjuve u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Z uwagi na bardzo małe ogólnoustrojowe wchłanianie finasterydu po podaniu miejscowym nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania.²⁶

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania toksyczności

Wyniki dotyczące toksyczności uzyskane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym finasterydu w postaci doustnej miały związek z farmakologicznym działaniem finasterydu prowadzącym do zaburzeń hormonalnych. Badania toksyczności skórnej przeprowadzone z Finjuve potwierdziły jego profil bezpieczeństwa i ogólną tolerancję po powtarzanych codziennych aplikacjach produktu leczniczego na skórę przez okres do 39 tygodni.²⁷

Przebarwienia skóry po leczeniu miejscowym obserwowano we wszystkich grupach w 4- i 13-tygodniowych badaniach i w żadnej grupie w 39-tygodniowych badaniach miniaturowych świnek morskich. Interpretowano je jako brązowawe połączenia zawartych w produkcie nielotnych substancji pomocniczych. W programie badań klinicznych nie odnotowano przebarwień skóry.²⁸

Fotosensytyzacja

U 4 z 10 leczonych świnek morskich po jednoczesnej ekspozycji skóry na miejscowo zastosowany roztwór finasterydu i na światło UV stwierdzono reakcję fotouczuleniową (bardzo delikatny rumień (1 punkt) występujący do 72 godzin po podaniu dawki). W programie badań klinicznych u 58 zdrowych osób stosujących Finjuve nie zaobserwowano potencjalnego działania fotouczulającego.²⁹

Toksyczność reprodukcyjna

Dożylne podawanie finasterydu ciężarnym samicom małp Rhesus w dawkach nawet do 800 ng raz na dobę (prowadzących do szacowanych stężeń produktu leczniczego w osoczu 1,89 ng/ml) w całym okresie rozwoju embrionalnego i płodowego nie powodowało żadnych wad wrodzonych u męskich płodów (stężenie niewywołujące obserwowalnych działań niepożądanych, NOAEL).³⁰

Przy większej dawce finasterydu stosowanego doustnie, 2 mg/kg masy ciała, podawanej raz na dobę (>200 razy powyżej maksymalnej zalecanej miejscowej dawki dobowej Finjuve) ciężarnym małpom obserwowano nieprawidłowości zewnętrznych narządów płciowych u płodów płci męskiej. Poza tym przy żadnej z dawek nie stwierdzano żadnych innych nieprawidłowości u płodów męskich ani też żadnych nieprawidłowości związanych z finasterydem u płodów żeńskich.³¹

W badaniach klinicznych z udziałem mężczyzn średnia ekspozycja na finasteryd po miejscowej aplikacji 0,2 ml Finjuve raz na dobę przez 24 tygodnie (co odpowiada dawce 0,445 mg finasterydu raz na dobę, maksymalnej zalecanej dawce dobowej zapewniającej średnie maksymalne stężenia finasterydu w osoczu 48,0 pg/ml) była 39 razy mniejsza niż szacowana ekspozycja przy NOAEL u ciężarnych małp Rhesus. W związku z tym układowe stężenia finasterydu, na jakie może być narażona kobieta ciężarna na skutek kontaktu z partnerem leczonym Finjuve byłyby jeszcze mniejsze.³²

Szczury otrzymujące doustnie dawkę 20-80 mg/kg raz na dobę wykazywały małe lub umiarkowane zmniejszenie płodności, ale było ono całkowicie odwracalne po zaprzestaniu leczenia. Uważa się, że to zmniejszenie płodności jest wynikiem wpływu produktu leczniczego na prostatę i pęcherzyki nasiennie i niemożności uformowania czopu nasiennego. Powstawanie czopu nasiennego nie ma jednak znaczenia dla płodności u człowieka.³³

Genotoksyczność i karcynogenność

Badania genotoksyczności i karcynogenności nie wykazały żadnego zagrożenia dla ludzi przy stosowaniu zalecanych dawek.³⁴