Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Fentanyl WZF, którego substancją czynną jest fentanyl w dawce 50 mikrogramów/ml w postaci roztworu do wstrzykiwań, może wchodzić w liczne interakcje z innymi lekami, co ma istotne znaczenie kliniczne. Interakcje te obejmują zarówno wpływ innych substancji na fentanyl, jak i oddziaływanie fentanylu na metabolizm i działanie innych leków. ¹

Wpływ innych leków na fentanyl

Leki działające hamująco na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) mogą znacząco nasilać opioidową depresję oddechową wywoływaną przez fentanyl. Do tej grupy należą m.in. opioidy stosowane w premedykacji, barbiturany, benzodiazepiny, leki neuroleptyczne, środki do znieczulenia ogólnego oraz gabapentynoidy (gabapentyna i pregabalina). W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków z fentanylem, należy zredukować dawkę fentanylu w stosunku do standardowo stosowanej. Szczególnie istotne jest to u pacjentów oddychających spontanicznie, gdyż połączenie tych substancji zwiększa ryzyko wystąpienia depresji oddechowej, głębokiej sedacji, śpiączki, a nawet zgonu pacjenta. ²

Leki uspokajające, w tym benzodiazepiny i ich pochodne, przy jednoczesnym stosowaniu z opioidowymi lekami przeciwbólowymi, takimi jak fentanyl, zwiększają ryzyko wystąpienia nadmiernego uspokojenia, depresji oddechowej, śpiączki lub śmierci. Mechanizm tego działania opiera się na addytywnym działaniu depresyjnym na OUN. Z tego powodu zaleca się ograniczenie zarówno dawki, jak i czasu trwania leczenia skojarzonego. ³

Inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) mogą istotnie wpływać na farmakokinetykę fentanylu. Fentanyl, charakteryzujący się wysokim klirensem, jest szybko metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 może spowodować zmniejszenie klirensu fentanylu, co ma konsekwencje kliniczne zależne od sposobu podawania fentanylu:

• Po podaniu jednorazowej dawki fentanylu – okres potencjalnej depresji oddechowej może ulec wydłużeniu, co wymaga szczególnej opieki i dłuższej obserwacji pacjenta.
• Po podaniu wielokrotnych dawek fentanylu – zwiększa się ryzyko wystąpienia ostrej i/lub opóźnionej depresji oddechowej, co może wymagać redukcji dawki fentanylu w celu uniknięcia jego kumulacji w organizmie.

Badania kliniczne wykazały, że rytonawir (silny inhibitor CYP3A4) stosowany doustnie zmniejsza klirens fentanylu podanego dożylnie w jednorazowej dawce aż o ⅔, choć nie odnotowano wpływu na maksymalne stężenie fentanylu w osoczu. Interesujące jest, że itrakonazol (również silny inhibitor CYP3A4) stosowany doustnie w dawce 200 mg na dobę przez 4 dni nie wykazywał znaczącego wpływu na farmakokinetykę fentanylu podanego dożylnie w jednorazowej dawce. ⁴

Jednoczesne stosowanie innych silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4, takich jak flukonazol czy worykonazol, z fentanylem może również prowadzić do zwiększenia i/lub wydłużenia ekspozycji na fentanyl. ⁵

Podczas jednoczesnego stosowania leków zwiotczających mięśnie, które nie mają działania wagolitycznego, z fentanylem może wystąpić bradykardia, a nawet zatrzymanie akcji serca. ⁶

Szczególną uwagę należy zwrócić na leki serotoninergiczne. Jednoczesne podawanie fentanylu z lekami z grupy selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub inhibitorów monoaminooksydazy (IMAO) może zwiększać ryzyko wystąpienia potencjalnie zagrażającego życiu zespołu serotoninowego. ⁷

Wpływ fentanylu na inne leki

Fentanyl może istotnie oddziaływać na farmakokinetykę i działanie innych leków. Po podaniu fentanylu zaleca się redukcję dawki innych leków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy. Jest to szczególnie istotne w okresie pooperacyjnym, kiedy głęboka analgezja może wiązać się z nasiloną depresją oddechową, która może się utrzymywać lub nawracać. Podawanie w tym okresie leków o działaniu depresyjnym na OUN, np. benzodiazepin, może nieproporcjonalnie zwiększać ryzyko wystąpienia depresji oddechowej. ⁸

Fentanyl wykazuje istotne interakcje z etomidatem. Podczas jednoczesnego stosowania tych leków znacząco zwiększa się stężenie etomidatu w osoczu (2-3 krotnie). Całkowity klirens osoczowy i objętość dystrybucji etomidatu zmniejszają się 2-3 krotnie, jednak bez zmiany okresu półtrwania. ⁹

Podobnie, w przypadku jednoczesnego podawania fentanylu z midazolamem (dożylnie), obserwuje się zwiększenie osoczowego okresu półtrwania w fazie końcowej i zmniejszenie klirensu osoczowego midazolamu. W związku z tym, przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z fentanylem, należy odpowiednio zredukować ich dawki. ¹⁰

Interakcje fentanylu z alkoholem

Alkohol należy do grupy nieselektywnych substancji działających hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, które w połączeniu z fentanylem mogą nasilić opioidową depresję oddechową. Jednoczesne stosowanie fentanylu i alkoholu może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia depresji oddechowej, głębokiej sedacji, śpiączki, a nawet zgonu pacjenta. ¹¹

Interakcja fentanylu z alkoholem opiera się na mechanizmie addytywnego działania depresyjnego na ośrodkowy układ nerwowy. Spożycie alkoholu przed, w trakcie lub po zastosowaniu fentanylu może prowadzić do nieprzewidywalnych i potencjalnie zagrażających życiu efektów. Z tego powodu należy bezwzględnie unikać łączenia fentanylu z alkoholem.

Tabela interakcji fentanylu

Powyższa tabela przedstawia najważniejsze interakcje fentanylu z uwzględnieniem ich typu, mechanizmu, poziomu ważności klinicznej oraz zaleceń dotyczących postępowania. W praktyce klinicznej należy zawsze rozważyć indywidualny profil pacjenta, w tym jego wiek, masę ciała, stan kliniczny, funkcję wątroby i nerek oraz jednocześnie stosowane leki przed ustaleniem dawkowania fentanylu.